Neue Therapien

Neue Therapien stehen naturgemäß immer im Mittelpunkt des Interesses bei einem solchen Kongress, so auch beim diesjährigen ECFS-Kongress in Belek.

Bekannt sind die symptomatischen Therapieansätze bei Mukoviszidose. Hierzu gehören insbesondere die antibiotische, die anti-entzündliche und die schleimverflüssigende Behandlung. Gerade die Therapie von chronischen Infektionen der Lunge durch Bakterien, insbesondere Pseudomonas aeruginosa, stößt leider aufgrund von Resistenzen gegen ursprünglich wirksame Antibiotika immer wieder an ihre Grenzen. Ziel der Forschung ist es daher insbesondere, die bestehende antibiotische Therapie durch neue inhalative Darreichungsformen zu verbessern. Dadurch können höhere Konzentrationen des jeweiligen Antibiotikums in der Lunge erreicht werden als bei systemischer (z.B. oraler oder intravenöser) Gabe. Gleichzeitig werden systemische Nebenwirkungen entweder ganz vermieden oder treten mit geringerer Schwere oder Häufigkeit auf (z.B. Nierenschädigung).

Auf dem Kongress wurden gleich zwei weiter fortgeschrittene Entwicklungen präsentiert: Nämlich zum einen ein Produkt, bei dem in Fetttröpfchen (Liposomen) „verpackt“ das bekannte Antibiotikum Amikacin inhaliert gegeben werden kann. In einer sehr kurzen (14 Tage) Vergleichsstudie mit einem Scheinmedikament (Placebo), deutete sich bei einmal täglicher Gabe eine Wirkung im Hinblick auf eine Verminderung der Keimzahl und eine Verbesserung der Lungenfunktion an. Allerdings wird erst eine längere und größere Vergleichsstudie mit bereits erhältlichen inhalativen Antibiotika zeigen können, ob die Entwicklung wirklich eine Verbesserung darstellt.

Eine andere doppel-blinde und randomisierte Vergleichsstudie beschäftigte sich mit der Untersuchung der Wirksamkeit des Antibiotikums Aztreonam, das inhalativ über 28 Tage im Vergleich zu Placebo gegeben wurde. In die Studie wurden 246 Patienten eingeschlossen. Am Ende der Behandlungszeit verbesserte sich die FEV-1 um 6,3% and die Pseudomonas-Keimzahl war gegenüber dem Scheinmedikament signifikant verringert. Die Verträglichkeit war gut. Die Autoren schließen daraus, dass diese inhalative Form von Aztreonam zukünftig einen wichtigen Stellenwert in der Therapie einnehmen könnte. Dieses Arzneimittel ist bisher allerdings noch nicht zugelassen und verfügbar. Mit einem Zulassungsantrag ist aber zu rechnen.

Neben diesen möglichen Verbesserungen bei der Antibiotika-Therapie lag der Schwerpunkt der Präsentationen aber bei kausalen, d.h. an der Ursache der Mukoviszidose angreifenden Therapien. Zunächst gibt es nach wie vor wenig Neues von den Ansätzen in der Gentherapie zu berichten. Das groß angelegte Programm in Großbritannien wird wahrscheinlich Ende 2008 erstmals zu einer klinischen Studie führen, bei der eine liposomale Zubereitung verwendet werden wird. Ein anderer Ansatz in den USA mit verdichteter DNA ist noch weiter von der ersten klinischen Studie entfernt.

Besonders interessant könnten angesichts dessen aber Ansätze sein, bei denen mutationsspezifisch eine Korrektur des Basidefektes, nämlich der fehlenden oder fehlerhaften Funktion des CFTR-Kanals, versucht wird. PTC124 ist ein solcher Ansatz. Das Arzneimittel bewirkt ein „Überlesen“ von so genannten „Stopp-Mutationen“ in der CFTR-mRNA. Diese Mutationen bewirken, dass die Ablesung der genetischen Information unterbrochen und damit das CFTR-Eiweiß gar nicht erst produziert wird. Wird dieses fehlerhafte „Stopp-Signal“ überlesen, dann kann die Synthese des CFTR normal weiterlaufen. Wird das Eiweiß dann auch noch korrekt in die Zellmembran eingebaut, funktioniert die vorher völlig fehlende „Chlorid-Tür“ der Zelle wieder. Dass dies tatsächlich auch beim Menschen funktioniert, zeigen die Ergebnisse einer Phase II-Studie an 23 Patienten mit den in Frage kommenden, relativ seltenen (ca. 3-6% der Patienten in Deutschland) Mutationen. Die Studie wurde in Israel durchgeführt, da dort diese Mutationen häufiger auftreten. Nach einer 14-tägigen Behandlungszeit in zwei verschiedenen Dosisstufen zeigte sich eine signifikante Erhöhung gegenüber dem Anfangszustand sowohl in der Chloridabgabe in der Nasenschleimhaut als auch in der Lungenfunktion. Die Verträglichkeit war sehr gut. Eine größere (Phase III) Studie läuft zurzeit in Israel und den USA.

Auch ein anderes in der frühen Entwicklung befindliches Arzneimittel (VX-770) wird voraussichtlich mutationsspezifisch als CFTR-Potentiator eingesetzt werden. Was ist damit gemeint? Betrachtet man die Leitfähigkeit des CFTR-Chloridkanals, so ist diese das Produkt aus der Anzahl der Eiweißmoleküle, ihrer Öffnungswahrscheinlichkeit und ihrer Leitfähigkeit für Chloridionen. So genannte CFTR-Korrektoren erhöhen die Anzahl und/oder die Leitfähigkeit (Arzneimittel dieser Klasse befinden sich noch im tierexperimentellen Stadium). CFTR-Potentiatoren erhöhen die Öffnungswahrscheinlichkeit des CFTR-Kanals. Sie sollten besonders wirksam sein, wenn eine verminderte Öffnungswahrscheinlichkeit bei normaler Anzahl und normaler Leitfähigkeit vorliegt. Dies ist bei einer bestimmten Gruppe von Mutationen der Fall. Genau bei diesen wird nun VX-770 untersucht. Eine so genannte Phase Ib-Studie läuft zurzeit in den USA und Europa an.

Neben dem Angriff an dem defekten oder fehlenden CFTR-Molekül bzw. seiner Synthese gibt es eine weitere sehr interessante Möglichkeit, Mukoviszidose zukünftig zu behandeln. Es handelt sich dabei um die Aktivierung alternativer Chloridkanäle, die die Rolle des defekten CFTR-Chloridkanals übernehmen können. Ein in der Phase III, also in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklungsphase, befindliches Arzneimittel ist Denufusol. In Belek wurden hier ergänzende Ergebnisse zu den bisher bekannten Befunden berichtet. Hier müssen nun die Ergebnisse der Studien abgewartet werden.

Insgesamt tut sich auf dem Gebiet der „neuen Therapien“ eine ganze Menge und es besteht begründeter Anlass zur Hoffnung, dass schon in einem Zeitraum von 3 bis 5 Jahren neue Arzneimittel für die Behandlung der Mukoviszidose zur Verfügung stehen werden. Deren Stellenwert lässt sich aber zurzeit noch nicht einschätzen.