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Forscher aus München entwickeln effiziente und zielgenaue Genfähren – ein wertvolles Werkzeug für verschiedene Gentherapie-Ansätze

Die Entwicklung einer Gentherapie bei Mukoviszidose steht bei der Arbeitsgruppe um Professor Rosenecker ganz oben auf der Liste einer möglichen Anwendung. Der stabile Einbau eines CFTR-Gens in Lungenzellen von CF-Mäusen ist gelungen, und das Genprodukt, das CFTR-Protein, konnte im Gewebe nachgewiesen werden. Auch die Untersuchungen zur Sicherheit stimmen die Forscher zuversichtlich.

In einer aktuellen Publikation in der renommierten Fachzeitschrift „Nature Nanotechnologie“  beschreiben die Forscher ihre umfangreichen Arbeiten zur Entwicklung einer Gentherapie bei Mukoviszidose. Ihr Ansatz ähnelt einem Baukastensystem, wobei sich die Forscher aus dem Chemielabor und der Natur bedienen und daraus verschiedene Komponenten zusammenfügen, um eine Genfähre zu bauen, die genetisches Material, egal ob DNA oder Boten-RNA (mRNA), effizient verpackt und an den Wirkungsort transportiert. Herausgekommen ist dabei ein Genträger, der sich aus verschiedenen Nanopartikeln zusammensetzt, und auch natürliche Komponenten (z. B. von Viren) enthält. Ein im Labor hergestelltes Eiweißmolekül (synthetisches Peptid) und ein aus der Kosmetikindustrie bekanntes Polymer (Poloxamine 704 oder T704) werden mit genetischem Material (DNA oder RNA) zusammengegeben. Dabei fügen sich die verschiedenen Moleküle selber optimal zusammen (self-assembly), so dass das Transportgut, das Genmaterial, komprimiert und gesichert im Innern verstaut wird. Nach außen trägt die Genfähre Anker- und Signalmodule und sorgt damit dafür, dass die Genfähre an Zielzellen andocken, mit der Zellmembran verschmelzen und das Transportgut in der Zelle an den Ort des Geschehens bringen kann. Für mRNA reicht hier der Eintritt in die Zelle, DNA muss sogar noch weiter und in den Zellkern gebracht werden – auch das geht je nach Auswahl des synthetischen Peptids. Für die Einbringung von RNA gilt, dass eine Wirkung vorübergehend ist, DNA hingegen kann auch stabil in das Genom eingebaut und damit an Tochterzellen weitergegeben werden.

Die Arbeitsgruppe um Professor Rosenecker aus München beschreibt in der aktuellen Publikation auch gleich die Verwendung des Baukasten-Genträgers für eine Gentherapie bei Mukoviszidose. Dabei packt er in den Genträger das CFTR-Gen, eingebettet in ein natürliches „springendes Gen“ (=Transposon), und dazu auch gleich ein passendes Werkzeug (mRNA für Transposase), welches das CFTR-Gen in das Genom stabil und an sicherer Stelle einbauen soll. Das CFTR-Gen soll damit für immer in der Zelle bleiben, das Werkzeug nur vorübergehend, es wird nach kurzer Zeit abgebaut, so dass weitere Gen-Umbauten verhindert werden sollen.

Dieser Gentherapie Ansatz wurde im CF-Mausmodell erfolgreich getestet. Es konnte nachgewiesen werden, dass das mit dem Genträger in die Zelle geschleuste CFTR-Gen bewirkt, dass der CFTR-Kanal gebildet wird, das entsprechende Eiweiß konnte in Gewebeproben nachgewiesen werden.

Die von der Arbeitsgruppe entwickelten Genfähren können universell genutzt werden, je nach Design des synthetischen Peptides können verschiedene Gewebe, Zellen und sogar die „Organe der Zellen“, die Zellorganellen, angesteuert werden. Für eine Gentherapie bei Mukoviszidose hat die Arbeitsgruppe wichtige Grundsteine gelegt und die Machbarkeit im Tiermodell gezeigt. Ganz wichtig wird es nun aber sein, die Sicherheit dieser Gentherapie zu zeigen, denn ein falscher Einbau von DNA in das Genom kann schwerwiegende Folgen haben und muss demnach ausgeschlossen werden. Vielleicht ist eine mRNA-Therapie hier der Weg, der schneller zum Erfolg führen wird. Der Genträger kann jedenfalls beides, RNA oder DANN, transportieren und ist daher ein vielversprechendes neues Werkzeug auf dem Weg zur Gentherapie.

Bei Fragen wenden Sie sich bitte an Dr. Sylvia Hafkemeyer (SHafkemeyer(at)muko.info) (11. März 2019)