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Genkorrektur zur Heilung von Lungenerkrankungen

Tübinger Forscher hat Mäuse mit angeborenem Atemnotsyndrom erfolgreich behandelt

Das angeborene Atemnotsyndrom, das auf einen kompletten Mangel an SP-B (Surfactant Protein B) zurückgeht, führt bei Neugeborenen meist bereits in den ersten Monaten zum Tod, da sich die Lungen nicht richtig entfalten können und dadurch keine Sauerstoffaufnahme möglich ist. Das Krankheitsbild selbst zeigt keine Parallelen zur Mukoviszidose. Die Gemeinsamkeit besteht vielmehr darin, dass bei SP-B wie bei Mukoviszidose ein einzelnes Gen im Erbgut der Lungenzellen betroffen ist. Die Korrektur dieses Gens würde bedeuten, dass das SP-B gebildet werden kann und das Krankheitsbild verschwindet. Die methodischen Ansätze, die nun für die Genkorrektur von SP-B-Mäusen veröffentlicht wurden, sollen auf Mukoviszidose übertragen werden.

Die Tübinger Forschergruppe um Michael Kormann hat Mäuse mit einem künstlich defekten SP-B-Gen (transgene Mäuse) mit einem in die Atemwege gesprühten Aerosol behandelt, das sog. Nukleasen-mRNA enthält. Die Zelle produziert daraus eine Nuklease, die den DNA-Strang an einer definierten Stelle, hier am SP-B-Gen, aufschneidet. Dies aktiviert zelleigene Reparaturmechanismen welche den kaputten DNA-Strang wieder neu zusammenbauen, indem sie als Kopie den anderen, bei SP-B ebenfalls defekten DNA-Doppelstrang benutzen. Der Reparaturmechanismus würde also wieder das defekte Gen in die DNA einbauen. Um das zu verhindern, wurde zeitversetzt das gesunde SP-B-Gen mit einem weiteren Aerosol in Überschuss in die Lunge gegeben. So konnte statt des defekten Gens, das korrekte Gen in die DNA eingebaut werden. Dadurch ist es bei den transgenen SP-B-Mäusen gelungen, die Tiere einen Monat am Leben zu erhalten, während die Kontrollmäuse ohne Aerosol-Behandlung umgehend starben.

Dieser, noch sehr experimentelle methodische Ansatz, sollte sich auch auf Mäuse mit dem defekten CFTR-Gen, also „Mukoviszidose-Mäuse“ übertragen lassen. Die Tübinger Forschergruppe möchte u.a. dieser Frage in den nächsten
5 Jahren, die durch eine großzügige EU-Förderung finanziert sind, nachgehen. Das endgültige Ziel besteht darin, die Genmutation durch eine wiederholte Gabe des zu entwickelnden Aerosols zu korrigieren und auch Mukoviszidose-Patienten damit langfristig zu helfen. Die Forschergruppe ist dabei auf einem sehr guten Weg, dennoch sind noch viele experimentelle, wissenschaftliche, ethische und finanzielle Hürden zu nehmen.

Anders als beim SP-B-Mangel betrifft Mukoviszidose jedoch nicht nur die Lungen. Insbesondere Darm und Bauchspeicheldrüse sind bei den meisten Patienten ebenfalls von dem Ungleichgewicht des Salz-Wasser-Haushalts aufgrund des defekten CFTR-Gens betroffen. Sollte die Entwicklung der Genkorrektur in den Atemwegen weiterhin erfolgreich verlaufen, können die experimentellen Ergebnisse möglicherweise auch auf den Darm übertragen werden.

Publikation:

In vivo genome editing using nuclease-encoding mRNA corrects SP-B deficiency. Nat Biotechnol. 2015 May 18

 

03.06.2015
Dr. Uta Düesberg
udueesberg(at)muko.info