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Kleine Moleküle: Potenziator und Korrektor in Einem

Erste Versuche im Labor zeigen überzeugende Wirksamkeit

Die Nachricht, dass VX-770, ein Potenziator der CFTR-Kanalaktivität, in Kürze für CF-Patienten mit der G551D-Mutation als Medikament verfügbar sein soll, schafft Hoffnung auf neue Therapieansätze. Der Ansatz, die Defekte im CFTR-Kanal zu korrigieren und die Funktion den Kanals zu verbessern, ist vielversprechend.
Während die G551D-Mutation nur bei etwa 4-5% der CF-Patienten vorkommt und mit einer reduzierten Funktion des CFTR-Kanals verbunden ist, tritt die F508del-Mutation bei bis zu 70% der CF-Patienten auf. Patienten mit G551D-Mutation profitieren von der Therapie mit VX-770. Die F508del-Mutation verursacht jedoch in der Produktion des CFTR-Proteins einen Defekt, wodurch die Kanäle nicht nur eine reduzierte Funktion haben, sondern auch nur wenige der Kanäle auf der Zelloberfläche ankommen. Um den Defekt des CFTR-Kanals, der durch die F508del-Mutation entsteht, auszugleichen, muss sowohl ein Potenziator als auch ein Korrektor aktiv werden. Der Potenziator VX-770 allein hat bei Patienten mit der F508del-Mutation nur sehr eingeschränkte Wirkung. Aktuell werden zwar Studien durchgeführt, die VX-770 mit dem Korrektor VX-809 kombinieren, aber die Ergebnisse stehen noch aus. Wirkt diese Kombination aus VX-770 und VX-809, müssen die Patienten allerdings immer zwei Medikamente einnehmen.
Erste Substanzen, die sowohl als Korrektor als auch als Potenziator wirken, wurden bereits identifiziert. Dazu zählen die kleinen Moleküle VRT-532 und die Aminoarylthiazole. Bislang werden diese Substanzen noch auf molekularer zellbiologischer Ebene erforscht, um die in Zellkulturen deutlich gewordene Wirksamkeit als Korrektoren und Potenziatoren zu verstehen. Bis diese Substanzen alle Stufen der Entwicklung eines Medikamentes überwunden haben, werden noch viele Hürden zu nehmen sein und möglicherweise werden sie an diesen Hürden scheitern. Die Forschungsergebnisse zeigen aber, dass der Therapieansatz der Korrektoren und Potenziatoren, die den Defekt des CFTR-Kanals auszugleichen vermögen, in den kommenden Jahren als realistisches Ziel gesehen werden kann.

Literatur zu VRT-532 und Aminothiazolen:

Wellhauser L, et al. A small-molecule modulator interacts directly with deltaPhe508-CFTR to modify its ATPase activity and conformational stability. Mol Pharmacol. 2009;75(6):1430-8.

 Pedemonte N, et al. Dual activity of aminoarylthiazoles on the trafficking and gating defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) chloride channel caused by cystic fibrosis mutations. J Biol Chem. 2011 Mar 7

Weitere Informationen zu den Hintergründen der mutationsspezifischen Therapieansätze finden Sie hier

Kontakt: Dr. Uta Düesberg, 0228 98780-45; udueesberg(at)muko.info