Ionozyten der Lunge tragen CFTR
Bei der Mukoviszidose werden zähflüssige Sekrete gebildet, die beispielsweise an der Lunge die Atemwege verstopfen. Ursache ist ein verminderter Salz- und Wassertransport, da der Ionenkanal CFTR defekt ist oder fehlt. In der Lunge wird CFTR von den Ionozyten produziert. Dieser seltene Zelltyp wurde erst letztes Jahr von zwei Forschergruppen in den USA entdeckt, dreißig Jahre später nachdem Mutationen im CFTR-Gen als Ursache der Mukoviszidose identifiziert worden waren. Mittlerweile kennen wir über 2000 verschiedene Störungen im CFTR-Gen. Nützliche Informationen zu den 400 häufigsten Varianten im CFTR-Gen finden Sie in der Datenbank CFTR2.
Gentherapie weiter in der Entwicklung
Jeder Mensch hat in jeder Zelle zwei Kopien des CFTR-Gens. Mukoviszidose tritt auf, wenn beide Kopien eine Mutation tragen. Nach der Entdeckung des CFTR-Gens hatte man Anfang der 1990er Jahre die Hoffnung, über Reparatur oder Ersatz des defekten CFTR-Gens die Mukoviszidose heilen zu können. Die anfängliche Euphorie machte allerdings schnell der Erkenntnis Platz, dass weder die Kenntnisse noch die Methoden zur Verfügung standen, um die Gentherapie Realität werden zu lassen. Erst in jüngster Zeit hat es bedeutende Fortschritte in der Korrektur von Genen und der Konstruktion von Genfähren gegeben. Beispielsweise haben Forscher aus Deutschland das über Gentherapie in die Lunge der CF-Maus eingebrachte CFTR noch nach mehreren Monaten nachweisen können. Bis zu einer möglichen sicheren Anwendung am Menschen werden aber noch viele Jahre vergehen.
CFTR-Modulation bei Kindern noch wenig erforscht
Während wir zurzeit immer noch nicht wissen, ob es jemals eine Gentherapie der Mukoviszidose geben wird, wurden in der Entwicklung von CFTR-Modulatoren, die den Basisdefekt der Mukoviszidose beeinflussen, in den letzten Jahre phantastische Fortschritte erzielt. In wenigen Monaten wird mit der Triple-Kombinationstherapie eine Behandlung des Basisdefekts zur Verfügung stehen, von der prinzipiell die meisten CF-Patienten profitieren können. Zurzeit wissen wir allerdings noch nicht, ab welchem Alter mit der Behandlung begonnen werden sollte. Experimente am CF-Frettchen legen nahe, dass sich mit der frühestmöglichen Behandlung während der Schwangerschaft CF-spezifische Komplikationen verhüten lassen. Unsere Kenntnisse zu Wirkung und Nebenwirkungen der CFTR-Modulatoren wurden allerdings bisher fast ausschließlich in klinischen Studien an Jugendlichen und Erwachsenen gewonnen. Medikamente, die vom Erwachsenen problemlos vertragen werden, können in den ersten Lebensjahren am wachsenden Organismus schwere Schäden anrichten. In den nächsten Jahren werden wir daher schrittweise in klinischen Studien prüfen müssen, ab wann eine Behandlung des Basisdefekts der Mukoviszidose mit CFTR-Modulatoren ohne Gefahr für das Gedeihen des Kinds begonnen werden darf. Zurzeit wird vom Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL) die weltweit erste doppelblind- und Placebo - kontrollierte Medikamentenstudie an Kindern im Vorschulalter durchgeführt. Geprüft wird an Kleinkindern mit CF die Wirkung der Kombinationstherapie mit den CFTR-Modulatoren Lumacaftor und Ivacaftor. Am 15.08.2019 wurde die Zulassung der Behandlung von p.Phe508del-homozygoten Patienten mit diesen Wirkstoffen befristet auf Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren erweitert. Nach Beendigung der DZL-Studie wird endgültig über den Zusatznutzen der Behandlung für diese Altersgruppe entschieden werden.
Wirkungsweise von Ivacaftor geklärt
Unter den über 2000 Sequenzvarianten im CFTR Gen-gibt es einige Dutzend sogenannter Gating-Mutationen, die die Öffnung des CFTR-Ionenkanals verhindern. Dieser Defekt in der Kanalöffnung lässt sich mit Ivacaftor umgehen. Forscher haben in diesem Jahr die Bindungsstelle von Ivacaftor im CFTR-Eiweiß identifiziert. Ivacaftor schiebt sich in das Scharnier, das die Ionenpore öffnet und schließt. Mit anderen Worten, Ivacaftor arretiert die Ionenpore im geöffneten Zustand, so dass ständig Chloridionen durch den Ionenkanal transportiert werden.
Datenbank für potenzielle Medikamente
Weltweit sind in Hochdurchsatzverfahren Millionen von Substanzen darauf getestet worden, ob sie den CF-Basisdefekt des gestörten Chloridtransports abschwächen oder korrigieren können. Mehrere hundert Substanzen wurden in der Zellkultur als CFTR-Modulatoren identifiziert. Manuel Nietert, der aktuelle Preisträger der Christiane Herzog Stiftung für Mukoviszidosekranke, hat aus öffentlich zugänglichen Quellen eine Datenbank aufgebaut, in der diese Wirkstoffe verzeichnet sind, die mit CFTR in Wechselwirkung treten können. Wenn Sie auf der Web-Seite der Datenbank CandActCFTR auf den Link ‚Compounds‘ klicken, können sie sich mit den vielen Substanzen vertraut machen, die CFTR direkt oder indirekt modulieren.
Prof. Dr. Dr. Burkhard Tümmler, Medizinische Hochschule Hannover
