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Neues aus der Forschung: Das Fehlen oder die Blockierung von AGTR2 hat zur Folge, dass die Lungenerkrankung bei Mukoviszidose weniger schwer verläuft

Die europäische CF-Gesellschaft ECFS veröffentlicht monatlich die wichtigsten News aus der Fachzeitschrift "Journal of Cystic Fibrosis" (JCF). Die Artikel sind auf die wichtigsten Fragen fokussiert und werden in verständlicher (englischer) Sprache dargestellt. Wir stellen Ihnen hier eine Übersetzung der News zur Verfügung.

AGTR2 ABSENCE OR ANTAGONISM PREVENTS CYSTIC FIBROSIS PULMONARY MANIFESTATIONS

Autoren:
Rebecca J. Darrah1,2, Frank J. Jacono3,4, Neha Joshi5, Anna L. Mitchell2, Abdus Sattar6, Cara K. Campanaro3, Paul Litman1, Jennifer Frey2, David E. Nethery4, Eric S. Barbato1, Craig A. Hodges2,5, Harriet Corvol7,8, Garry R. Cutting9,10, Michael R. Knowles11, Lisa J. Strug12,13, Mitchell L. Drumm2,5

1 Frances Payne Bolton School of Nursing, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA
2 Department of Genetics and Genome Sciences, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA
3 Department of Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA
4 Department of Medicine, Louis Stokes Cleveland VA Medical Center, Cleveland, OH 44106, USA
5 Department of Pediatrics, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA
6 Department of Epidemiology and Biostatistics, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA
7 Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, INSERM, Centre de Recherche Saint-Antoine (CRSA), Paris 75012 France
8 Pneumologie pédiatrique, APHP, Hôpital Trousseau, Paris 75012, France
9 McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21287, USA.
10 Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21287, USA.
11 Marsico Lung Institute/UNC CF Research Center, School of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599, USA.
12 Program in Genetics and Genome Biology, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada M5G 0A4
13 Division of Biostatistics, Dalla Lana School of Public Health, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada M5T 3M7

Was war Ihre wissenschaftliche Fragestellung?

Wir untersuchten, welche Auswirkungen die Verringerung der Aktivität eines AGTR2 genannten Rezeptors auf die Lungenerkrankung bei Mukoviszidose hat. Der AGTR2-Rezeptor wird nach der Anleitung in einem Gen gebaut, das in der Lunge angeschaltet wird und ebenfalls als AGTR2 bezeichnet wird. Interessante Daten aus einer genetischen Bestandsaufnahme bei Mukoviszidose-Patienten zeigten gemeinsame genetische Varianten in der Nähe des genetischen Codes für das AGTR2-Gen, die mit stärkeren Lungensymptomen verbunden waren. Unsere Studie untersuchte, wie sich die Verringerung der Aktivität dieses Gens auf die Lungenerkrankung bei Mukoviszidose auswirkt.

Warum ist das wichtig?

Es hat zwar große Fortschritte in der Entwicklung neuer Therapien für Mukoviszidose gegeben, aber einige dieser Therapien sind nur für Patienten mit bestimmten CFTR-Mutationen geeignet. Deshalb werden zusätzliche therapeutische Optionen benötigt, die allen Mukoviszidose-Patienten nützen. Eine vorangegangene genetische Bestandsaufnahme zeigte, dass das AGTR2 genannte Gen eine Rolle dabei spielt, wie schwerwiegend die Symptome der Erkrankung bei Mukoviszidose ausgeprägt sind. Sie konnte aber keine Aussage darüber treffen, ob eine Blockierung oder eine Aktivierung dieses Gens den Patienten helfen würde.

Wie sind Sie vorgegangen?

Zunächst untersuchten wir an einer jüngeren Gruppe von Mukoviszidose-Patienten am Rainbow Babies and Children’s Hospital in Cleveland, Ohio, ob wir in dieser Gruppe ebenfalls die genetische Variation finden würden, die mit AGTR2 verbunden ist, wie in der früheren Bestandsaufnahme. Dann ermittelten wir die Lungenfunktion von CF-Mäusen mit bzw. ohne das AGTR2-Gen. Die Mäuse hatten entweder die F508del-Mutation oder die R117H-Mutation, damit gezeigt werden konnte, dass die Ergebnisse nicht ausschließlich bei einer bestimmten Variante des CFTR-Gens auftreten. Zum Schluss behandelten wir CF-Mäuse von ihrer Kindheit bis ins Erwachsenenalter mit täglichen Injektionen eines Medikaments, das entwickelt wurde, um den AGTR2-Rezeptor zu blockieren, und maßen ihre Lungenfunktion.

Was haben Sie herausgefunden?

In unserer lokalen Gruppe von Mukoviszidose-Patienten fanden wir die gleiche Verbindung zwischen der genetischen Variation bei AGTR2 und der Schwere des Verlaufs der Lungenerkrankung wie in den vorangegangenen Studien. Bei der Messung der Lungenfunktion von Mäusen mit und ohne AGTR2-Gen fanden wir, dass bei Abwesenheit des AGTR2-Gens die Lungenfunktion der Mäuse deutlich besser war. Das war sowohl bei den F508del-CF-Mäusen der Fall als auch bei denen mit der R117H-Mutation. Die Frage war, ob sich solche Ergebnisse auch erzielen lassen, wenn man den AGTR2-Rezeptor mit einem Medikament blockiert, und es zeigte sich, dass die mit einem AGTR2-Blocker behandelten Mäuse im Vergleich mit unbehandelten ebenfalls eine verbesserte Lungenfunktion hatten.

Was bedeutet das, und warum muss man bei der Bewertung der Ergebnisse vorsichtig sein?

Zusammen genommen weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass es Mäusen, die mit Medikamenten zur Blockierung von AGTR2 behandelt werden, besser geht. Damit ist dieses Therapieprinzip ein möglicher neuer Ansatz zur medikamentösen Therapie von Mukoviszidose bei Menschen. Der AGTR2-Rezeptor ist ein Teil des Renin-Angiotensin-Stoffwechselpfads. Medikamente, die auf dieses System einwirken, werden häufig für Patienten mit erhöhtem Blutdruck verschrieben, und sie könnten evtl. nützlich für Patienten mit Mukoviszidose sein. Man muss in der Bewertung der Ergebnisse etwas zurückhaltend sein, weil die Studien an Mäusen durchgeführt wurden. Bei Mäusen ist vieles anders als bei Menschen, obwohl CF-Mäuse viele Probleme mit dem Atemwegen bekommen, die auch für Menschen mit Mukoviszidose typisch sind. Es ist zu klären, ob die Blockierung des AGTR2 bei Menschen ähnlichen Nutzen hat wie bei Mäusen.

Wie geht es weiter?

Diese Ergebnisse eröffnen eine aufregende neue Perspektive zur Verbesserung des Verlaufs der Erkrankung bei Patienten mit Mukoviszidose, unabhängig von ihrer jeweiligen CF-Mutation. Sorgfältig geplante klinische Studien sind nötig, um die Wirksamkeit der AGTR2-Blocker bei Menschen zu zeigen und die optimale Dosierung und das beste zeitliche Regime zu finden. Ebenso muss geprüft werden, ob es Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gibt.

Übersetzung von Wilhelm Bremer, 09.03.2019