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Neues aus der Forschung: Das Schicksal der Proteine, deren DNA die Mutationen N1303K oder S1235R enthält, die jeweils die NBD2-Domäne des CFTR-Proteins betreffen, ist abhängig von der Funktionsweise des zellulären Zerstörungsmechanismus

Die europäische CF-Gesellschaft ECFS veröffentlicht monatlich die wichtigsten News aus der Fachzeitschrift "Journal of Cystic Fibrosis" (JCF). Die Artikel sind auf die wichtigsten Fragen fokussiert und werden in verständlicher (englischer) Sprache dargestellt. Wir stellen Ihnen hier eine Übersetzung der News zur Verfügung.

RESCUE OF CFTR NBD2 MUTANTS N1303K AND S1235R IS INFLUENCED BY THE FUNCTIONING OF THE AUTOPHAGOSOME

Autoren:
Qiangni Liu, Inna Sabirzhanova, Murali K. Yanda, Emily A.S. Bergbower, Clément Boinot,
William B. Guggino, Liudmila Cebotaru

Departments of Medicine and Physiology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA

Was war Ihre wissenschaftliche Fragestellung?

Viele Veränderungen (Mutationen) in der DNA, die den Code für das CFTR-Protein enthält, haben zur Folge, dass dieses Kanalprotein eine fehlerhafte Struktur besitzt und damit die Erkrankung Mukoviszidose verursacht. Auch wenn es anscheinend dauerhaft gelingt, mit einem neuen Medikament die Folgeprobleme bei der häufigsten Mutation F508del zu behandeln, stellt sich doch die Frage nach entsprechenden Behandlungsstrategien für andere CFTR-Mutationen. Wir konzentrierten uns dabei auf die zwei Mutationen mit den Bezeichnungen N1303K und S1235R.

Warum ist das wichtig?

Die Mutation F508del verursacht eine fehlerhafte Struktur des CFTR-Proteins. Deshalb wird das Protein von der Zelle entsorgt, indem sie es zerlegt. Die Substanz mit der Bezeichnung Lumacaftor ist in der Lage, dies zu verhindern. Was bis dahin als unmöglich galt, findet damit statt: der Transport des Kanalproteins an seinen Zielort, die Oberfläche der Zelle. Dort sorgt eine weitere Substanz, Ivacaftor, dafür, dass der (immer noch strukturell fehlerhafte) Kanal besser funktioniert. Die Kombination dieser beiden Substanzen in dem Medikament Orkambi führt also zu einer teilweisen Wiederherstellung des intrazellulären Transports und der Funktion des F508del-CFTR Proteins. Die Frage, ob derartige Therapien auch für andere CFTR-Mutationen entwickelt werden können, bleibt allerdings offen.

Wie sind Sie vorgegangen?

Bei früheren Untersuchungen zu den zwei Mutationen N1303K und S1235R haben wir herausgefunden, dass sich die jeweiligen Proteine in einigen Aspekten ähnlich verhalten wie das Fdel508-Protein, aber in anderen Aspekten ganz anders. Speziell für die Mutation N1303K, die einen schweren Krankheitsverlauf verursacht, untersuchen wir, wie die Zerstörung des Proteins durch die Zelle verhindert werden kann. Kürzlich stellten wir fest, dass dabei ein anderer Mechanismus zum Tragen kommt, der Autophagie genannt wird. Diese Art der „Selbstverdauung“ befreit die Zelle von Bestandteilen, die nicht in kleinere Bestandteile zerlegt werden können, sondern als ganze entsorgt werden müssen.

Was haben Sie herausgefunden?

Wir fanden heraus, dass das Protein N1303K-CFTR sich mit Molekülen umgibt, die typischerweise dazu führen, dass Proteine zerstört werden. Der Zerstörungsprozess kommt allerdings frühzeitig zum Stillstand und das Protein bleibt als beschädigtes Protein erhalten. Wir entdeckten, dass die Behandlung von N1303K-CFTR und S1235R-CFTR mit Kombinationen von Korrektor-Substanzen sie vor dem Prozess der Selbstzerstörung bewahrt. Das Ergebnis ist eine verbesserte Funktion des CFTR-Kanals.

Was bedeutet das, und warum muss man bei der Bewertung der Ergebnisse vorsichtig sein?

Die Herausforderung ist jetzt, von unseren Studienergebnissen zu therapeutisch wirksamen Korrektor-Zusammenstellungen zu kommen, die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit diesen Mutationen zeigen. Unsere Daten weisen darauf hin, dass Kombinationen von Korrektoren, von denen bekannt ist, dass sie das Protein Fdel508-CFTR vor der Zerstörung schützen, auch einen solchen Schutz bei N1303K-CFTR bewirken könnten.

Wie geht es weiter?

Eine weitere Herausforderung besteht darin, wirksame Therapiestrategien zu finden für Proteine wie N1303K-CFTR, mit denen die Zelle anders umgeht als mit Fdel508-CFTR. Mittel, die spezifischer auf den Schutz von N1303K zugeschnitten sind, könnten besser wirksam sein als diejenigen, die bisher für Fdel508-CFTR entwickelt wurden. Unsere Studien weisen den Weg für die Entwicklung solcher Substanzen.

CF Research News Artikel (engl.)
Scientific Abstract des Originalartikels (engl.)

Übersetzung von Wilhelm Bremer, 09.01.2019