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Neues aus der Forschung: Kombinationstherapie mit Potenziatoren für CF bei CFTR-Mutationen inkl. N1303K, die nur wenig auf einen einzelnen Potenziator reagieren

Die europäische CF-Gesellschaft ECFS veröffentlicht monatlich die wichtigsten News aus der Fachzeitschrift "Journal of Cystic Fibrosis" (JCF). Die Artikel sind auf die wichtigsten Fragen fokussiert und werden in verständlicher (englischer) Sprache dargestellt. Wir stellen Ihnen hier eine Übersetzung der News zur Verfügung.

COMBINATION POTENTIATOR ('CO-POTENTIATOR') THERAPY FOR CF CAUSED BY CFTR MUTANTS, INCLUDING N1303K, THAT ARE POORLY RESPONSIVE TO SINGLE POTENTIATORS

Autoren:

Puay-Wah Phuan1,2, Jung-Ho Son5, Joseph-Anthony Tan1,2, Clarabella Li5, Ilaria Musante6, Lorna Zlock3, Dennis W. Nielson4, Walter E. Finkbeiner3, Mark J. Kurth5, Luis J. Galietta6, Peter M. Haggie1,2 and Alan S. Verkman1,2 

1 Department of Medicine,
2 Department of Physiology,
3 Department of Pathology and
4 Department of Pediatrics, University of California, San Francisco, USA
5 Department of Chemistry, University of California, Davis, USA.
6 Telethon Institute for Genetics and Medicine (TIGEM), Pozzuoli, Italy

Was war Ihre wissenschaftliche Fragestellung?

Die Studie untersuchte die Nützlichkeit der Kombination zweier Potenziatoren, sog. “Ko-Potenziatoren“, für die Behandlung ausgewählter CFTR-Mutationen, die nicht gut auf einen Potenziator allein, wie z.B. VX-770 (Ivacaftor), oder einen Potenziator in Kombination mit einem oder mehreren Korrektoren ansprachen.

Warum ist das wichtig?

Beeindruckende Fortschritte wurden in der Entwicklung von CFTR-Modulatoren (Potenziatoren und Korrektoren) für die Behandlung der CF gemacht. Die aktuell zugelassenen und experimentellen CFTR-Modulatoren könnten letztendlich bei bis zu 90% der CF-Patienten wirken. Die restlichen 10% der CF-Patienten zu behandeln, die nicht mit den zugelassenen oder experimentellen CFTR-Modulatoren behandelt werden können, ist eine Herausforderung. Die häufigsten Mutationen, die bei diesen Patienten vorkommen, sind Stoppmutationen wie G542X und W1282X, und Punktmutationen wie N1303K, die für die verfügbaren Potenziatoren und Korrektoren nicht empfänglich sind.

Wie sind Sie vorgegangen?

Wir führten Hochdurchsatz-Synergie-Screenings an tierischen Zellen durch, die die CFTR-Punktmutation N1303K, die Stoppmutation W1282X, die bei CF häufigste Mutation F508del oder die G551D Gating Mutation, für die VX-770 zuerst zugelassen wurde, trugen. Über 100.000 kleine Wirkstoffmoleküle wurden in Kombination mit VX-770 untersucht, um Ko-Potenziatoren zu identifizieren. Die vielversprechendsten Ko-Potenziatoren wurden in tierischen Zellen und in menschlichen Atemwegszellen, die die F508del, G551D, N1303K oder W1282X CFTR Mutation trugen, untersucht.

Was haben Sie herausgefunden?

Der beste Ko-Potenziator war ein Arylsulfonamid-Pyrrolopyridin, das wir ASP-11 nannten, in Kombination mit Ivacaftor. Wenn wir ASP-11 mit VX-770 zu Zellen mit der N1303K-Mutation gaben, sahen wir einen 7fach stärkeren Ionenfluss als mit VX-770 allein. ASP-11 mit VX-770 verstärkte auch in G551D-tragenden Zellen den Durchfluss um ~65 % im Vergleich zu VX-770 allein. Außerdem zeigte ASP-11 einen additiven Effekt mit VX-770 in Zellen mit F508del-Mutation. Wichtig ist, dass die Wirksamkeit von ASP-11 mit VX-770 in menschlichen Atemwegskulturen von CF-Patienten mit N1303K-, W1282X- und G551D-Mutationen gezeigt wurde.

Was bedeutet das, und warum muss man bei der Bewertung der Ergebnisse vorsichtig sein? 

Diese Studien bestätigen, dass eine Kombinations-Potenziator-Therapie bei CFTR-Mutationen, die nicht effektiv von den bisher verfügbaren Potenziatoren allein behandelt werden können, sinnvoll ist. Weitere Untersuchungen an ASP-11 inklusive des Wirkungsmechanismus, der Pharmakokinetik und Toxizität sind nötig, bevor in präklinischen Studien Untersuchungen durchgeführt werden. Die Ko-Potenziator Therapie ist eine logische Erweiterung des aktuell in klinischen Studien untersuchten Ansatzes, zwei-Korrektoren mit einem Potenziator zu kombinieren.

Wie geht es weiter?

Der Ko-Potenziator Ansatz wird noch an selteneren CFTR-Mutationen (bei ~10% der CF Population) untersucht, die nicht auf die aktuell verfügbaren CFTR-Modulatoren ansprechen

Übersetzung von Dr. Uta Düesberg, 28.06.2018