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Neues aus der Forschung: Potentiator-Kombinationstherapie („Co-Potentiator“) bei Mukoviszidose-Erkrankungen, die durch bestimmte CFTR-Mutationen verursacht werden

Die europäische CF-Gesellschaft ECFS veröffentlicht monatlich die wichtigsten News aus der Fachzeitschrift "Journal of Cystic Fibrosis" (JCF). Die Artikel sind auf die wichtigsten Fragen fokussiert und werden in verständlicher (englischer) Sprache dargestellt. Wir stellen Ihnen hier eine Übersetzung der News zur Verfügung.

COMBINATION POTENTIATOR ('CO-POTENTIATOR') THERAPY FOR CF CAUSED BY CFTR MUTANTS, INCLUDING N1303K, THAT ARE POORLY RESPONSIVE TO SINGLE POTENTIATORS

Autoren:

Puay-Wah Phuan1,2, Jung-Ho Son5, Joseph-Anthony Tan1,2, Clarabella Li5, Ilaria Musante6, Lorna Zlock3, Dennis W. Nielson4, Walter E. Finkbeiner3, Mark J. Kurth5, Luis J. Galietta6, Peter M. Haggie1,2 and Alan S. Verkman1,2 

1 Department of Medicine,
2 Department of Physiology,
3 Department of Pathology and
4 Department of Pediatrics, University of California, San Francisco, USA
5 Department of Chemistry, University of California, Davis, USA.
6 Telethon Institute for Genetics and Medicine (TIGEM), Pozzuoli, Italy

Was war Ihre wissenschaftliche Fragestellung?

In dieser Studie untersuchten wir, ob es sinnvoll ist, zwei Potentiatoren miteinander zu kombinieren. Das könnte nützlich sein bei bestimmten CFTR-Mutationen, die nicht gut ansprechen auf die Gabe eines einzelnen Potentiators, wie z.B. VX-770 (Ivacaftor) oder eines Potentiators zusammen mit Korrektoren. Wir nennen diese Kombination von zwei Potentiatoren „Co-Potentiatoren“.

Warum ist das wichtig?

Es hat bemerkenswerte Erfolge gegeben in der Entwicklung von CFTR-Modulatoren (Potentiatoren und Korrektoren) für die Behandlung der Mukoviszidose. Die CFTR-Modulatoren, die zurzeit zugelassen oder in der Entwicklung sind, könnten letztlich für bis zu 90% der Menschen mit Mukoviszidose eine Möglichkeit für eine wirksame Therapie bieten. Es ist keine leichte Aufgabe, für die verbleibenden 10%, also diejenigen, bei denen die Therapie mit den zurzeit zugelassenen oder in der Entwicklung befindlichen CFTR-Modulatoren zu wenig Wirksamkeit zeigt, eine angemessene Therapiestrategie zu entwickeln. Bei diesen Patienten liegen häufig verfrühte Stop-Codon-Mutationen vor wie G542X oder W1282X oder Punktmutationen wie N1303K, die sich anscheinend mit den verfügbaren Potentiatoren und Korrektoren nicht beeinflussen lassen.

Wie sind Sie vorgegangen?

Wir führten ein Hochdurchsatz-Screening durch mit tierischen Zellen, in denen verschiedene CFTR-Mutationen wie W1282X und N1303K vorliegen, und zusätzlich auch mit Zellen mit den häufigsten Mutationen F508del und G551D, also der Mutation, für die VX-770 zuerst zugelassen wurde. Dabei testeten wir, ob es synergistische Wirkungen gab für die Kombination von VX-770 mit einem aus mehr als 100.000 verschiedenen kleinen Molekülen. (Synergistische Wirkung bedeutet, dass die Kombination zweier Substanzen mehr bewirkt als die Summe der Wirkungen, die jede Substanz für sich allein erzielt.) Die dabei identifizierten Co-Potentiatoren wurden weiter untersucht, und zwar mit tierischen Zellen und mit menschlichen Atemwegszellen, die jeweils die CFTR-Mutationen F508del, G551D, N1303K oder W1282X aufwiesen.

Was haben Sie herausgefunden?

Der beste Co-Potentiator war ein Arylsulfonamid-Pyrrolopyridin, dem wir den Namen ASP-11 gaben, in Kombination mit Ivacaftor. Wenn man ASP-11 zusammen mit VX-770 zu einer Zelle mit der CFTR-Mutation N1303K gibt, erhöht sich die gemessene Stromstärke auf das 7-fache im Vergleich mit VX-770 allein. Auch bei der CFTR-Mutation G551D erhöht sich die Stromstärke im Vergleich mit VX-770 allein um 65%. Bei Zellen mit der CFTR-Mutation F508del summieren sich die Wirkungen von VX-770 und ASP-11. Wichtig ist, dass sich diese Wirkungen auch auf Atemwegszellkulturen von Zellen zeigen, die von CF-Patienten mit den genannten CFTR-Mutationen stammten.

Was bedeutet das, und warum muss man bei der Bewertung der Ergebnisse vorsichtig sein? 

Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept der Co-Potentiatoren als Therapie für Menschen mit Mukoviszidose, die von bestimmten CFTR-Mutationen verursacht wird, auf welche die zurzeit verfügbaren einzelnen Potentiatoren keine ausreichende Wirkung haben. Jetzt sind weitere Studien zu ASP-11 erforderlich, in denen z.B. der Wirkungsmechanismus, die Pharmakokinetik und die Toxizität geprüft werden, bevor man zu präklinischen Studien fortschreiten kann. Die Co-Potentiator-Therapie ist eine logische Ausweitung der Ansätze für die Anwendung von zwei Korrektoren mit einem zusätzlichen Potentiator, die zurzeit in klinischen Studien geprüft werden.

Wie geht es weiter?

Der Co-Potentiator-Ansatz wird für die selteneren CFTR-Mutationen geprüft, die man bei den ca. 10% der Mukoviszidose-Patienten findet, bei denen die zurzeit verfügbaren CFTR-Modulatoren keine ausreichende Wirkung zeigen.

Übersetzung von Wilhelm Bremer, 28.06.2018