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Neues aus der Forschung: SPX-101 bleibt bei Kontakt mit CF-Sputum stabil und funktional

Die europäische CF-Gesellschaft ECFS veröffentlicht monatlich die wichtigsten News aus der Fachzeitschrift "Journal of Cystic Fibrosis" (JCF). Die Artikel sind auf die wichtigsten Fragen fokussiert und werden in verständlicher (englischer) Sprache dargestellt. Wir stellen Ihnen hier eine Übersetzung der News zur Verfügung.

SPX-101 IS STABLE IN AND RETAINS FUNCTION AFTER EXPOSURE TO CYSTIC FIBROSIS SPUTUM

Autoren:

Juliana I. Sesma, Bryant Wu, Timothy J. Stuhlmiller, David W. Scott

Spyryx Biosciences, Durham, NC 27713

Was war Ihre wissenschaftliche Fragestellung?

Wir wollten die Stabilität von SPLUNC1 und SPX-101 in CF-Sputum untersuchen.

Warum ist das wichtig?

SPLUNC1 (short palate, lung, and nasal clone 1) ist ein Protein der Atemwegsschleimhäute. Es ist dort an der Regulierung des ENaC beteiligt, des epithelialen Natriumkanals. ENaC ist von Bedeutung, weil er eine mehr oder weniger große Menge an Natriumionen aus der Flüssigkeit auf der Oberfläche der Schleimhaut in die Zelle hinein transportieren kann. Aber nur dann, wenn die Flüssigkeitsmenge auf der Atemwegsschleimhaut gerade richtig ist, können Teilchen jeglicher Art, zum Beispiel Staubpartikel, leicht aus der Lunge entfernt werden. Wenn zu viel Natrium absorbiert, also in die Zelle hinein transportiert wird, ist die Flüssigkeit zu zäh. Dann ist es schwer, die Lunge von den klebrigen Sekreten zu befreien und sie wird verwundbar durch Infektionen. Bei Mukoviszidose funktioniert SPLUNC1 nicht, und deshalb ist der ENaC überaktiv. Wenn man also die ENaC-Aktivität verringern könnte, hätte man möglicherweise eine größere Flüssigkeitsmenge auf den Schleimhäuten, und das unabhängig von der Art der CFTR-Mutation. In dieser Studie wollten wir herausfinden, ob bestimmte Proteasen (Enzyme, die Proteine zerlegen), die sich im Sputum von Personen mit Mukoviszidose befinden, das SPLUNC1 daran hindern, ordentlich zu arbeiten, und ob das tatsächlich zur Überaktivität des ENaC beiträgt. SPX-101 ist ein Peptid (wie ein Protein, nur kürzer), das die fehlende Funktion von SPLUNC1 in den Atemwegen übernehmen soll.

Wie sind Sie vorgegangen?

Wir untersuchten, wieviel SPLUNC1 im Sputum von 18 Menschen ohne Lungenerkrankung zu finden ist, verglichen mit dem von 26 Menschen mit der Diagnose Mukoviszidose. Außerdem brachten wir SPLUNC1 und SPX-101 mit Sputum von Menschen mit Mukoviszidose zusammen und untersuchten, ob die beiden Substanzen dabei stabil blieben. Dann wurde festgestellt, wie gut das SPX-101 in der Lage ist, ENaC zu regulieren, während es den Sputum-Proteasen ausgesetzt ist. Dazu maßen wir das Ausmaß, in dem ENaC durch Bindung an das Peptid von der Zellmembran weg in die Zelle hinein wandert, die Höhe der Flüssigkeitsschicht auf den Atemwegen und die Auswirkungen auf das Überleben an einem CF-Tiermodell.

Was haben Sie herausgefunden?

Wir stellten fest, dass es nur wenig oder gar kein SPLUNC1 im Sputum von Menschen mit Mukoviszidose gibt, im Gegensatz zum Sputum von Menschen ohne Lungenerkrankung. Nur zwei von den CF-Sputumproben enthielten überhaupt nennenswerte Mengen an SPLUNC1. Es zeigte sich, dass die Aktivität von SPLUNC1 in CF-Sputum sehr schnell verloren geht, innerhalb von nur 15 Minuten. Mehrere Proteasen, die im CF-Sputum angereichert sind, können die Funktion von SPLUNC1 zerstören, darunter Neutrophilen-Elastase, Cathepsin G, Trypsin und Matriptase. Im Gegensatz dazu war SPX-101 im CF-Sputum sehr stabil. Während der Untersuchung verlor es weniger als 10% seiner Aktivität. Es ist von Bedeutung, dass SPX-101, das mit CF-Sputum zusammengebracht wurde, seine Fähigkeit zur Regulierung des ENaC beibehielt.

Was bedeutet das, und warum muss man bei der Bewertung der Ergebnisse vorsichtig sein?

Anders als SPLUNC1 bleibt SPX-101 in CF-Sputum stabil und besitzt daher einen möglichen therapeutischen Wert. Durch die Wiederherstellung der nicht vorhandenen regulatorischen Funktion des SPLUNC1 in den Lungen von Menschen mit Mukoviszidose könnte es möglich sein, die Flüssigkeitsmenge auf der Schleimhaut zu vergrößern, den Abtransport von Abfallprodukten aus den Atemwegen zu fördern und verlorene Lungenfunktion wiederherzustellen. Das Potential von SPX-101, die Flüssigkeitsmenge auf den Atemwegsschleimhäuten zu vergrößern, könnte über Mukoviszidose hinaus auch bei anderen Erkrankungen zur Geltung kommen, bei denen die Reinigungsfunktion der Atemwege gestört ist und große Mengen von Proteasen im Sputum vorhanden sind, wie bei Nicht-CF-Bronchiektasen, COPD und schwerem Asthma.

Wie geht es weiter?

SPX-101 befindet sich gegenwärtig in Phase 2 der klinischen Entwicklung für die Behandlung von Mukoviszidose.

Übersetzung von Wilhelm Bremer, 09.03.2019