SYSTEMIC LEVELS OF ANTI-PAD4 AUTOANTIBODIES CORRELATE WITH AIRWAY OBSTRUCTION IN CYSTIC FIBROSIS
Autoren:
Ruchi Yadav (1), Dae-goon Yoo (1), J. Michelle Kahlenberg (2), S. Louis Bridges Jr (3), Oluwadamilola Oni(1), Hanwen Huang (4), Arlene Stecenko (5) and Balázs Rada (1,6)
(1) Department of Infectious Diseases, College of Veterinary Medicine, The University of Georgia, Athens, Georgia, USA
(2) Division of Rheumatology, University of Michigan, School of Medicine, Ann Arbor, MI, USA
(3) Division of Clinical Immunology and Rheumatology, University of Alabama at Birmingham, School of Medicine, Birmingham, AL, USA
(4) Department of Epidemiology & Biostatistics, College of Public Health, The University of Georgia, Athens, Georgia, USA
(5) Division of Pulmonology, Allergy/Immunology, Cystic Fibrosis and Sleep, Department of Pediatrics, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia, USA
(6) Department of Infectious Diseases, College of Veterinary Medicine, The University of Georgia, Athens, GA, USA.
Was war Ihre wissenschaftliche Fragestellung?
Die Lungenerkrankung ist bei Mukoviszidose (cystische Fibrose, CF) immer noch die Haupt-Komplikation. Die CF-Lungenkrankheit wird teilweise durch Immunzellen, die Neutrophilen, angetrieben. Neutrophile können die Bakterien, die CF-Patienten befallen, nicht vernichten, sie werden aber mit dem Fortschreiten der Lungenkrankheit in Verbindung gebracht. Der genaue Mechanismus, über den Neutrophile das Lungengewebe bei CF schädigen, ist bisher unklar. Ein antimikrobieller Mechanismus der Neutrophilen, die Bildung der sogenannten Neutrophil Extracellular Traps (NET), wurde als mögliche Erklärung postuliert. Unter normalen Bedingungen setzen NETs Mikroben fest und töten sie, bei CF ist die Rolle der NETs aber noch unklar. Die Anwesenheit von NETs in CF-Atemwegen über längere Zeit könnte zu einer Autoimmunreaktion führen. Deshalb war unser Ziel, herauszufinden, ob Autoantikörper gegen NETs bei CF-Patienten vorkommen.
Warum ist das wichtig?
Die Frage, ob Autoantikörper gegen NETs bei CF vorkommen, ist wichtig zu klären, weil es zeigen würde, dass das Immunsystem bei CF körpereigene Moleküle attackiert und es eine unterschätzte Autoimmun-Komponente der Erkrankung gibt. Autoantikörper könnten in verschiedener, bisher unbekannter Weise Krankheitssymptome auslösen oder dazu beitragen. Neues Wissen über Autoimmunität bei CF könnte uns auch ermöglichen, potenzielle neue therapeutische Optionen für CF zu erforschen.
Wie sind Sie vorgegangen?
Wir haben die Menge der Autoantikörper im Blut bei 37 CF-Patienten, 20 Patienten mit rheumatoider Arthritis, 21 Patienten mit Lupus erythematosus und 23 gesunden Menschen gemessen. Patienten mit rheumatoider Arthritis und Lupus erythematosus fungierten als Kontrollen, da diese beiden Immunkrankheiten gut erforscht sind und Neutrophile sowie NETs eine wichtige Rolle bei den Krankheitssymptomen spielen. In dem gesammelten Blut haben wir die Mengen an Autoantikörpern gegen Nucleosom, citrullinierte Proteine und Peptidylarginine Deiminase 4 (PAD4) gemessen, die alle Komponenten der NETs sind. PAD4 ist ein Enzym, das in Neutrophilen stark exprimiert wird und die Histon-Citrullinierung und die Bildung der NETs vermittelt. Nucleosome sind in NETs vorhanden. Wir haben außerdem die Mengen der NET-Komponenten im Blut bestimmt: Zell-freie DNA, NETs und Granula-Proteine der Neutrophilen.
Was haben Sie herausgefunden?
Unser wichtigstes Ergebnis ist, dass die Konzentration von PAD4 im Blut bei CF-Patienten im Vergleich zu gesunden Menschen erhöht ist. Die Menge dieser Autoantikörper hängt vom Ausmaß der Lungenerkrankung ab. Diese Autoantikörper sind auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis vergleichbar erhöht, bei Lupus-Patienten sind sie aber nicht anders als bei gesunden Menschen. Wir konnten keine Konzentrations-Unterschiede der Autoantikörper gegen Nucleosom oder citrullinierte Proteine zwischen CF-Patienten und Kontrollen erkennen. Es zeigte sich auch kein Unterschied in den Mengen der Zell-freien DNA oder NET zwischen CF-Patienten und gesunden Menschen.
Was bedeutet das, und warum muss man bei der Bewertung der Ergebnisse vorsichtig sein?
Diese Ergebnisse ließen uns einen neuen Autoantikörper, Anti-PAD4, identifizieren, der bei CF im Blut erhöht ist und mit der Lungenerkrankung verbunden ist. Unsere Daten lassen vermuten, dass PAD4 bei CF durch das Immunsystem des Körpers ins Visier genommen wird. Obwohl unsere Ergebnisse nur in einer einzelnen CF-Kohorte mit limitierter Patientenzahl erhoben wurden, bestärken sie, dass es bei CF eine Autoimmunkomponente gibt, die bislang nicht sehr beachtet wurde.
Wie geht es weiter?
Die zukünftige Forschung wird sich darauf konzentrieren, unsere Beobachtungen auf eine größere Patientenkohorte aus verschiedenen CF-Zentren auszuweiten und zu erforschen, ob Anti-PAD4-Antikörper zu den CF-Symptomen beitragen. Zu verstehen, was den Entzündungsprozess in den CF Atemwegen antreibt, wird es uns ermöglichen, potenzielle Therapien zu erforschen, um das Entzündungsgeschehen zu stoppen oder aufzuhalten.
Übersetzung von Dr. Uta Düesberg, 17.07.2019
