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Orkambi: Wechselwirkung der beiden Inhaltsstoffe festgestellt

Reduzierte Wirksamkeit durch verstärkten Abbau von Ivacaftor in der Leber?

Wissenschaftler aus Australien haben heraus gefunden, dass die Wirkstoffe des CFTR-Modulators Orkambi (Lumacaftor/ Ivacaftor) sich gegenseitig behindern. Dies könnte eine der Erklärungen für die hinter den Erwartungen zurückbleibende Wirksamkeit des Arzneimittels sein. Die Arbeitsgruppe untersuchte den Effekt von Ivacaftor und seiner Abbauprodukte sowie Lumacaftor auf die Abbauenzyme in der Leber. Dabei stellten die Wissenschaftler fest, dass sowohl Lumacaftor als auch eines der Abbauprodukte von Ivacaftor (Ivacaftor-M6) das Leberenzym CYP3A4 induzieren. Dies führt höchstwahrscheinlich zu einer verringerten Konzentration von Ivacaftor im Blut und das dürfte die Wirksamkeit des Arzneimittels reduzieren. 

Der neuartige CFTR-Modulator Orkambi (Lumacaftor/ Ivacaftor) ist seit dem 19.11.2015 in Europa zugelassen und kann für Patienten mit Mukoviszidose ab 6 Jahren und zwei F508del-Mutationen verschrieben werden. Wegen der unterschiedlichen Wirksamkeit, verschiedener Nebenwirkungen und des hohen Preises ist das Arzneimittel allerdings umstritten. Einen Grund für die z.T. geringe Wirksamkeit könnten die australischen Wissenschaftler mit der vorliegenden Untersuchung nun gefunden haben.

Wechselwirkung: CytochromP450-Abbauenzym durch Lumacaftor verstärkt

In der Leber baut unser Körper alle Giftstoffe ab, also auch Arzneimittel wie die Wirkstoffe von Orkambi, Lumacaftor und Ivacaftor. Bei diesem Abbau sind die so genannten Cytochrome der P450 Gruppe besonders wichtig. Das CYP3A4 Cytochrom spielt beim Abbau von Ivacaftor eine große Rolle und ist generell eines der wichtigsten Enzyme beim Abbau von Fremdstoffen in der Leber. Da auch sehr viele Arzneimittel über dieses Enzym abgebaut werden, ist dies eine typische Stelle für Medikamentenwechselwirkungen: Die Cytochrome können gehemmt oder auch induziert werden. Werden sie gehemmt, kommt es zu einer Anhäufung eines bestimmten Arzneistoffs, was giftig sein kann. Werden sie induziert, gibt es mehr von dem Abbauenzym und das Arzneimittel wird schneller abgebaut. So kann es dazu kommen, dass die für eine Wirkung notwendige Menge nicht mehr erreicht wird. Die Wirksamkeit ist reduziert.

Menge an Ivacaftor im Blut wahrscheinlich reduziert


Genau dies scheint bei Lumacaftor und Ivacaftor der Fall zu sein. Lumacaftor und das Abbauprodukt Ivacaftor-M6 induzieren das Abbauenzym CYP3A4 und dadurch wird viel mehr Ivacaftor in kürzerer Zeit abgebaut. Die Ivacaftormenge im Blut und die Wirksamkeit des Arzneimittels werden dadurch reduziert, folgern die australischen Wissenschaftler. Man hatte in der Vergangenheit bereits beobachtet, dass das Kombinationsmedikament Orkambi nicht die Wirksamkeit in Patienten zeigte wie ausgehend von den Laborexperimenten erwartet worden war. Die in der Untersuchung aufgezeigte Wechselwirkung könnte also eine mögliche Erklärung dafür sein.

Orkambi-Therapie weiter führen!

Für Betroffene, die Orkambi derzeit mit Erfolg einnehmen, spielen diese neuen Erkenntnisse allerdings kaum eine Rolle. Eine gut eingestellte Orkambi-Therapie sollte man deshalb auf keinen Fall absetzen. Viele Betroffene profitieren von dem Arzneimittel und sind gesünder, ob nun durch eine bessere Lungenfunktion, weniger Infekte oder einen besseren Allgemeinzustand. Es gibt aber auch Betroffene, denen das Arzneimittel nicht hilft. Dafür hatte man bisher keine Erklärung. Die vorliegenden Forschungsergebnisse können zur Aufklärung der verringerten Wirksamkeit möglicherweise beitragen. Warum Betroffene aber so unterschiedlich gut auf das Arzneimittel ansprechen, bleibt nach wie vor unklar. Das komplexe Zusammenwirken im Körper genau aufzuklären, wird also sicherlich noch einige weitere Forschung benötigen.

Tezacaftor führt nicht zur Hemmung von CYP3A4

Außerdem können Wissenschaftler die Erkenntnisse aus Australien für zukünftige Arzneimittel(weiter)entwicklungen berücksichtigen. Insbesondere in Hinblick auf die gerade in der Entwicklung befindlichen Dreifachkombinationen sind potentielle Wechselwirkungen sicherlich interessant. Das in der Arbeitsgruppe ebenfalls untersuchte Tezacaftor, das in einem neuen Kombinationspräparat und in einigen Dreifachkombinationen enthalten ist, zeigte übrigens keine Verstärkung des Ivacaftor-Abbaus. Tezacaftor/ Ivacaftor ist als Symdeko in diesem Jahr in den USA zugelassen worden. Eine Zulassung wird für Europa noch im Jahr 2018 erwartet.

Quellen:
Schneider et al. (2018) Cytochrome P450 3A4 induction: lumacaftor versus ivacaftor potentially resulting in significantly reduced plasma concentration of ivacaftor. IN: Drug. Metab. Lett. Mar 27. doi: 10.2174/1872312812666180328105259. [Epub ahead of print].

Cystic Fibrosis News Today: Orkambi’s Components Trigger Liver Enzyme That Decreases Its Ability to Fight CF, Study Finds, 13. April 2018

Bei Fragen wenden Sie sich bitte an Dr. Jutta Bend (jbend(at)muko.info)

In diesem Beitrag werden Wirkungen bzw. Nebenwirkungen von Arzneimitteln besprochen. Handelsnamen werden genannt, wenn eine eindeutige Identifizierung erforderlich ist, um ein Arzneimittel mit einer spezifischen Darreichungsform zu bezeichnen. Diese Informationen werden durch das Mukoviszidose-Institut ohne den Einfluss Dritter nach bestem Wissen und Gewissen bereitgestellt. In keinem Fall ist damit eine Empfehlung für den Gebrauch oder Nichtgebrauch eines Arzneimittels verbunden. Patienten sollten vielmehr mit ihrem/ihrer Arzt/Ärztin die für sie individuell richtige Therapie besprechen.