Verschiedene Pharmafirmen arbeiten an einer inhalativen, genetischen Therapie bei Mukoviszidose. Aktuell gibt es mehrere klinische Entwicklungsprogramme mit gentherapeutischen Ansätzen, die mutationsunabhängig sind und daher für alle Menschen mit Mukoviszidose eine Therapieoption sein könnten: drei in den USA und Australien und eine in Israel für eine bestimmte Mutation.
Mutationsunabhängige Ansätze
- 4D Molecular Therapeutics 4D-710 (CFTR-Gen in einem Adeno-assoziierten Virus, AAV, als Transportmittel)
4D-710 von 4D Molecular Therapeutics wird in die Lunge inhaliert. In Wien wurden Zwischenergebnisse der AEROW-Studie, einer Phase1/2 Studie, vorgestellt. Die einmalige Anwendung zeigte in drei Patienten, für die ETI nicht in Frage kommt bzw. die ETI nicht vertrugen, eine gute Sicherheit und Transduktion, d.h. man fand das gesunde CFTR in allen wichtigen Lungenzellen auch noch neun bis zwölf Monate nach der Behandlung. In Bezug auf die Lungenfunktion waren die Ergebnisse sehr unterschiedlich, aber es zeigte sich laut der Herstellerfirma eine Verbesserung der Lebensqualität.
- Vertex Pharmaceuticals VX552 (CFTR-mRNA in einem Lipidnanopartikel als Transportmittel)
- Arcturus Therapeutics LUNAR-CF - ARCT-032 (CFTR-mRNA in einem Lipidnanopartikel als Transportmittel)
- Boehringer Ingelheim BI 3720931 (CFTR-Gen in einem Lenti-Virus als Transportmittel)
Hier sind die Vorarbeiten des „UK Gene Therapy Konsortiums“ eingeflossen, die Entwicklung läuft inzwischen aber über Boehringer Ingelheim. Bei dieser Gentherapie, die ebenfalls inhaliert wird, wurden Lentivirale Vektoren mit Oberflächenproteinen des Sendai-Virus kombiniert, was eine besonders effektive Transduktion von Lungenzellen, also die Übertragung von gesunden CFTR-Genen in die Körperzellen des Patienten, ermöglichen soll. Dies konnte im Tier- und Zellmodell (auch in Organoiden) bereits gezeigt werden. Auch das Risiko der Entstehung von Krebs wurde detailliert untersucht. So waren in den Tiermodellen im Gegensatz zu Untersuchungen mit früheren Vektoren keine Krebsfälle (z.B. Leukämie) aufgetreten. Eine Phase 1/2 Studie befindet sich in Vorbereitung.
Spezielle Therapie für Menschen mit der Spleißmutation 3849+10 kb C->T
- SPL84 (kurze Nukleotidsequenzen, die durch Bindung an die CFTR-mRNA ein falsches Signal auf der mRNA aufheben)
Bei dieser Studie wurden in Phase 1 (Prüfung der Sicherheit und Verträglichkeit) im Gegensatz zu den drei anderen oben genannten Studien zunächst nur gesunde Probanden eingeschlossen, im Anschluss daran wird die Therapie dann auch an Menschen mit der entsprechenden Spleißmutation getestet, um die Wirksamkeit zu untersuchen. Erste Studienergebnisse sollen, so wurde auf dem Kongress berichtet, 2024 vorliegen. Auf dem Kongress wurden Labor-Untersuchungen zu SPL84 vorgestellt, die Substanz kann die Mukus-Schicht im Zellkulturmodell gut durchdringen, gelangt gut in epitheliale Zellen und schafft auch den Übergang in den Zellkern – denn nur da kann sie wirken. Und auch scheint die Wirkung anzuhalten, so dass eine inhalative Therapie mit SPL84 vielleicht nur wöchentlich oder alle zwei Wochen notwendig wäre.
