Die Dreifachkombination ETI (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor; Kaftrio) ist in Europa zugelassen, wenn mindestens eine F508del-Mutation vorliegt. In den USA sind 177 weitere Mutationen zugelassen, die in-vitro in Zellkulturen (FRT-Zellen) getestet worden sind. Die Zellen haben alle den gleichen Hintergrund und alle enthalten kein eigenes CFTR-Gen. Für die Untersuchung der CFTR-Mutationen wurden diese in die Zellen künstlich eingefügt, um die resultierende CFTR-Funktion zu messen. Allerdings kann die Antwort dieses Zellsystems scheinbar durchaus von der Antwort in Menschen mit Mukoviszidose abweichen. In Europa wurde die Dreifachkombination daher auch nicht aufgrund dieser in-vitro Testungen zugelassen, sondern eben nur bei den Mutationen, die in klinischen Studien auch untersucht wurden.
Individuelle Lösungen für seltene Mutationen
Seltene Mutationen wurden in den Zulassungsstudien nicht berücksichtigt. Es ist aber durchaus möglich, dass bei seltenen Mutationen, von denen man weiß, dass bei ihnen zumindest ein fehlerhaftes CFTR-Protein entsteht, die Dreifachkombination wirken könnte. Demnach ist es entsprechend interessant, das im Einzelfall zu untersuchen. Hier laufen verschiedene Ansätze und in Frankreich, Italien, Belgien und auch Israel wurde auf dem Kongress von „Theratyping“-Projekten berichtet. Die Ansätze unterscheiden sich etwas, aber in der Regel werden die Modulatoren zunächst an frisch entnommenen Zellen getestet und die Reaktion des zelleigenen, mutierten CFTR-Proteins untersucht. Spricht das CFTR-Protein an, so könnte das Medikament nach Einnahme eine klinische Wirkung zeigen. Auf diese Weise konnte auch bei einzelnen Patienten mit seltenen Mutationen mit Erfolg eine Therapie mit Modulatoren begonnen werden.
Auch im HIT-CF Projekt wird ein ähnlicher Ansatz verfolgt: Aus Gewebeproben von Patienten werden im Labor Mini-Organe (sogenannte Organoide) gezüchtet, bei denen dann die Wirkung von Modulatoren getestet werden kann. Die Projektleiter stehen auch mit der Arzneimittelbhörde EMA in Kontakt, um für das Modell ggf. eine Zulassung zu erhalten. Dafür muss aber noch der klinische Teil des Projektes abgewartet werden, der nach zwischenzeitlichen Schwierigkeiten jetzt wieder aufgenommen wurde.
Die Zukunft: personalisierte Therapie
Personalisierte Therapien sind sicherlich die Zukunft – nicht nur in der CF-Therapie. Genaues Hinschauen in der klinischen Anwendung und weitere Erforschung von Genvarianten und deren Einfluss auf die CFTR-Funktion ist weiterhin wichtig – „one fits all“ ist nicht optimal. So wurde z. B. von Genvarianten berichtet, die in Kombination mit anderen Mutationen auf dem gleichen Gen die Wirkung von Modulatoren aufheben. Und es wurde von individuellen Situationen berichtet, wo gar nicht alle drei Komponenten der Dreifachkombination notwendig waren und schon mit einzelnen Komponenten oder verringerter Dosierung der gleiche Effekt (bei weniger Nebenwirkungen) erhalten wurde.
Das macht deutlich, wie wichtig es ist, ein gutes Testsystem zu etablieren, wo schnell und aussagekräftig patienteneigene Zellen im Labor auf eine Wirksamkeit von Modulatoren untersucht werden können. Da dies noch ein relativ neuer Ansatz ist, müssen aber auch die Zulassungsbehörden bzw. Krankenkassen sich darauf einlassen, damit die Patienten dann auch von den Medikamenten profitieren können.
