Geförderte Projekte

Informationen zu geförderten Projekten

Stammzellenforscher Professor Dr. Ulrich Martin von der Medizinischen Hochschule Hannover forschte in einem vom Mukoviszidose e.V. unterstützten Forschungsprojekt daran, entnommene Blutzellen im Labor umzuprogrammieren und für die Testung von neuen Wirkstoffen einzusetzen. Auf dem Bild sieht man die mikroskopische Kontrolle der in Zellkultur gewachsenen Stammzellen.

Der Mukoviszidose e.V. unterstützt ein breites Spektrum an Forschungsprojekten. Dieses reicht von der medizinischen Grundlagenforschung bis zu klinischen Studien. Ziel der Forschungsförderung ist es, neue Erkenntnisse in neue und bessere Therapien umzusetzen und somit die Lebensqualität der Mukoviszidose-Betroffenen zu verbessern.


Laufende Projekte

Zurzeit fördert der Mukoviszidose e.V. eine Vielzahl an Forschungsprojekten aus unterschiedlichen Themengebieten.

Zu den laufenden Projekten


Abgeschlossene Projekte

Der Mukoviszidose e.V. legt großen Wert darauf, die Ergebnisse aus den von ihm geförderten Projekten öffentlich zugänglich zu machen.

Zu den abgeschlossenen Projekten

Ihre Ansprechpartnerin

Dr. Sylvia Hafkemeyer, Forschungsförderung / Registerstudien

Dr. Sylvia Hafkemeyer
Forschungsförderung / Registerstudien
Tel.: +49 (0)228 98780-42
E-Mail: SHafkemeyer(at)muko.info


Kurzbeschreibung laufender Projekte

Projektförderung

Der Mukoviszidose e.V. fördert ausschließlich Forschungsprojekte, deren Ergebnisse entweder direkten Patientennutzen („Klinische Projekte“) oder neues krankheitsbezogenes Wissen („Forschungsprojekte zur Schaffung von krankheitsspezifischem Wissen“) versprechen.

Projektleiter: Prof. Dr. Ulrich Martin, Medizinische Hochschule Hannover

Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Luis J. V. Galietta, Dr. Paolo Scudieri, Dr. Ilaria Musante, Telthon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), Pozzuoli (Italy)

Laufzeit: Laufzeit: 36 Monate, 01. Oktober 2018 – 30. September 2021 

Beantragte Kosten: 200.000 €

Ziele

Die Funktion des alternativen Chloridkanals TMEM16A (Anoctamin-1) ist im Zusammenhang mit der Funktion des CFTR-Kanals bei CF nicht geklärt. Es wäre denkbar, dass eine gezielte Stimulation des TMEM16A die defekte CFTR-Funktion ausgleicht und damit den gestörten Salz-Wasserhaushalt wiederherstellen kann. Es gibt jedoch auch Hinweise, dass TMEM16A einen Einfluss auf die Muzinsekretion im Schleim hat und in diesem Fall wäre eine Aktivierung von TMEM16A als CF-Therapie nicht sinnvoll, hingegen eine Hemmung von TMEM16A denkbar. Ziel des Projektes „EFFECT“ ist es, die Rolle von TMEM16A aufzuklären und aus diesen Erkenntnissen möglicherweise einen therapeutischen Ansatz für CF-Patienten zu entwickeln, der unabhängig von der CFTR-Mutation wirkt.

Methodik

Durch einen Prozess, der Reprogrammierung genannt wird, können ausgereifte Zellen (z. B. aus Blutproben oder Hautzellen) in pluripotente Stammzellen umgewandelt werden (sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen; iPS-Zellen). Diese Zellen können im Labor unbegrenzt vermehrt werden. Man könnte diese zurückprogrammierten Zellen auch als „Alleskönner-Zellen“ bezeichnen, denn aus iPS-Zellen können verschiedene Zelltypen wie Herz- oder Leberzellen, inzwischen aber auch Lungenzellen, hergestellt werden.

Im ersten Schritt sollen iPS-Zellen hergestellt werden, die genetisch so verändert sind, dass sie entweder keinen funktionierenden TMEM16A-Kanal haben oder einen TMEM16A-Kanal, der gezielt an- und ausgeschaltet werden kann. Im nächsten Schritt sollen aus diesen Zellen ausgereifte Lungen-Epithelzellen generiert werden, die im dritten Schritt hinsichtlich ihrer Fähigkeiten zum Chlorid-Transport und der Schleimproduktion untersucht werden sollen. Dabei werden vergleichende Untersuchungen von Zellen mit und ohne den TMEM16A Transporter im Zusammenspiel mit dem defekten CFTR-Kanal durchgeführt, die Informationen zur Rolle von TMEM16A geben sollen. Um die Rolle von TMEM16A umfassend zu charakterisieren, werden verschiedene Analysen an den Zellen durchgeführt, die alle in den Arbeitsgruppen gut etabliert sind (u. a. Chloridtransport und Muzinsekretion).

Ausblick

Wenn die Funktion des TMEM16A im Zusammenhang mit dem CFTR-Kanal einen Unterschied im Salz-Wasserhaushalt bei CF-Patienten verursacht, könnte ein therapeutischer Ansatz (z.B. durch Stimulation oder Hemmung des TMEM16A) entwickelt werden. Dieser wäre unabhängig von der Art der CFTR-Mutation.

Projektleiter: Prof. Dr. Barbara Kahl, Universitätsklinik Münster

Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Angelika Dübbers, Universitätsklinik Münster, Dr. Peter Küster, Clemenshospital

Laufzeit: Laufzeit: 24 Monate; 01. Oktober 2018 – 30. September 2020

Beantragte Kosten: 140.000 €

Ziele

Staphylococcus aureus (S. aureus) ist einer der meist isolierten Erreger aus den Atemwegen von CF-Patienten. Der Erreger kann über lange Zeit in den Atemwegen der Patienten überleben. In den letzten Jahren wurden zunehmend Antibiotika-resistente Bakterien aus den Atemwegen von CF-Patienten isoliert. Das Ziel des Projekts ist, die Mechanismen, die den Antibiotikaresistenzen der S. aureus-Isolate zu Grunde liegen, zu untersuchen. Außerdem soll ein möglicher Zusammenhang des Auftretens von „Resistenztypen“ mit der antibiotischen Therapie, der Lungenfunktion und der Ko-Infektion mit anderen wichtigen CF-relevanten Erregern untersucht werden. Weiterhin soll die Virulenz der verschiedenen Resistenztypen, ihre Fitness und die Fähigkeit, von respiratorischen Epithelzellen aufgenommen zu werden und eine Immunantwort in ihnen hervorzurufen, untersucht werden.

Methodik

Es kann auf Probenmaterial aus der Universitätsklinik und dem Clemenshospital in Münster zurückgegriffen werden. Dort werden S. aureus-Isolate von CF-Patienten bereits seit 1994 bzw. 2001 archiviert, so dass bei nachgewiesener Antibiotikaresistenz das Probenmaterial zur Untersuchung der Resistenzentwicklung bis zum ersten Isolat der S. aureus-Infektion der Patienten zurückverfolgt werden kann.

In einer Pilotstudie untersuchte Prof. Kahl ein Jahr lang Sputumproben zu verschiedenen Zeitpunkten. Dabei konnten bei vielen der 14 Patienten Veränderungen hinsichtlich der Antibiotika-Resistenztypen festgestellt werden. Durch Korrelation klinischer Daten (z. B. antibiotischen Therapien, Co-Infektionen mit anderen Bakterien) konnten erste Hinweise auf mögliche Resistenzmechanismen identifiziert werden. Eine Überprüfung dieser Hinweise unter Verwendung der in Münster verfügbaren langjährigen CF-Probensammlung soll in dem Projekt durchgeführt werden. Dabei werden vier Fragestellungen bearbeitet:

Arbeitspaket 1: Mechanismus der Resistenz-Entwicklung
In den S. aureus-Isolaten wird die Veränderung (Mutation) von Resistenzgenen gegenüber Antibiotika (Penicillin, Oxacillin, Erythromycin, Clindamycin, Levofloxacin, Gentamicin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Rifampicin) untersucht, indem die Gene und teilweise das gesamte Bakteriengenom sequenziert werden.

Arbeitspaket 2: Entwickeln sich über die Zeit verschiedene Resistenztypen in einem Patienten?
Bei Isolaten der 14 vor-untersuchten Patienten wird analysiert, ob seit Auftreten der ersten Resistenz unterschiedliche Resistenzgene bzw. Mutationen für die Resistenz verantwortlich sind.

Arbeitspaket 3: Unterscheiden sich die Isolate mit unterschiedlichen Resistenztypen hinsichtlich ihrer Virulenz oder Fitness (Überlebensfähigkeit)?
Die S. aureus-Isolate werden hinsichtlich ihrer Zelltoxizität und Biofilm-Bildung getestet. Außerdem wird in Kompetitionsexperimenten untersucht, welches Isolat am besten überlebt.

Arbeitspaket 4: Ist die Resistenz mit der Antibiotika-Therapie, der Lungenfunktion und der Ko-Infektion mit anderen Keimen assoziiert?
Aus klinischen Daten zur Antibiotika-Therapie, der Lungenfunktion (Spirometrie) und Co-Infektion mit anderen CF-Keimen (Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia complex, Non-Tuberculous Mycobacteria, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans) werden Untersuchungen zur Korrelation der Entwicklung von Resistenztypen bei S. aureus durchgeführt.

Ausblick

Wenn die Resistenzentstehung von S. aureus und ihre Mechanismen besser verstanden werden, kann die Antibiotika-Therapie für bestehende und wiederkehrende Infektionen mit S. aureus zielgerichteter eingesetzt werden.

Projektleiter: Prof. Dr. Alexander H. Dalpke, Technische Universität Dresden

Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Sébastien Boutin, Universitätsklinik Heidelberg, PD Dr. Olaf Sommerburg, Universitätsklinik Heidelberg

Laufzeit: Laufzeit: 24 Monate; 01. März 2019 – 28. Februar 2021

Beantragte Kosten: 100.000 €

Ziele

In den letzten Jahren konnte mit modernen Sequenziermethoden gezeigt werden, dass neben den bei CF typischen Keimen (z.B. Pseudomonas aeruginosa) auch eine Vielzahl von anderen aeroben und anaeroben Bakterien in den tiefen Atemwegen zu finden sind. Darunter finden sich als Bestandteil des sog. Lungen-Mikrobioms auch Bakterien, die üblicherweise bei Gesunden im Nasen-Rachen-Raum vorkommen und denen daher bislang keine krankheitsverursachenden Wirkungen zugeschrieben wurde. Diese Bakterien werden auch als Kommensalen bezeichnet. Bislang ist nicht klar, ob und wie diese kommensalen Bakterien das Krankheitsgeschehen bei CF beeinflussen oder ob sie sogar einen schützenden Effekt vor anderen Keimen haben. In dem Projekt soll geklärt werden, welchen Einfluss die kommensalen Bakterien Neisseria, Veillonella, Prevotella und Streptococcus auf das Immunsystem und das Wachstum von Pseudomonas aeruginosa haben.

Methodik

Arbeitspaket 1: In einem ersten Schritt sollen verschiedene kommensale Bakterien im Labor in einem Zellkulturmodell (in vitro) dahingehend getestet werden, ob sie eine Entzündungsreaktion durch klassische CF-Krankheitserreger (hier Pseudomonas aeruginosa) abschwächen können. Für diese Untersuchungen werden verschiedene Co-Infektionen im Zellkulturmodell nachgestellt und anschließend Entzündungsmarker und krankmachende bakterielle Substanzen (Virulenzfaktoren) gemessen.

Arbeitspaket 2: In einem zweiten Schritt soll im Sputum von CF-Patienten (ex-vivo) untersucht werden, welche Bakterien in den Atemwegen vorkommen und wie sich deren Anwesenheit zur Ausprägung der CF-Erkrankung verhält. Für die Untersuchungen werden zusätzlich zur Routinediagnostik moderne Kultur-unabhängige Verfahren (Sequenzierung der bakteriellen DNS) zur Identifikation der Bakterien verwendet und gleichzeitig verschiedene Entzündungsparameter in den vorhandenen Proben im Labor gemessen. Die Ergebnisse werden statistisch zu klinischen Daten in Bezug gesetzt. Ziel ist die Identifikation solcher kommensaler Bakterien, die mit einer geringeren Entzündungsaktivität einhergehen.

Arbeitspaket 3: Im dritten Schritt soll ein probiotischer Therapieansatz getestet werden, indem untersucht wird, ob die Infektion mit dem CF-Keim Pseudomonas aeruginosa verhindert oder verändert werden kann, wenn gleichzeitig kommensale Bakterien gegeben werden.

Ausblick

Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, zu verstehen ob und wie kommensale Bakterien am Infektionsgeschehen in den Atemwegen von CF-Patienten beteiligt sind. Darauf aufbauend könnte es möglich sein, durch Gabe „harmloser“, kommensaler Bakterien Infektionen mit gefährlichen Bakterien zu beeinflussen (probiotischer Therapieansatz). Andererseits könnte auch deutlich werden, wie die Auswahl von Antibiotika gezielter schädigende Bakterien angreifen und schützende Bakterien aussparen kann.

Projektleiter: Prof. Dr. Dr. Robert Bals, Universitätsklinik Saarland, Homburg

Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Lutz Wiehlmann, Medizinische Hochschule Hannover, Prof. Dr. Dr. Burkhard Tümmler, Medizinische Hochschule Hannover

Laufzeit: 12 Monate, 1. Oktober 2018 – 30. September 2019 

Beantragte Kosten: 50.000 € (zunächst für Projektteil 1)

Ziele

Die Hypothese des Projektes ist, dass bei Mukoviszidose-Patienten im Verlauf der Lungenerkrankung Bakterien oder deren Bestandteile von der Lunge in das Blut übertragen werden und über diesen Weg auch Auswirkungen auf die Entzündungsreaktion im Körper haben können. Vorarbeiten der AG von Professor Bals zeigen, dass bei Mukoviszidose deutlich erhöhte Konzentrationen von bakteriellen Molekülen (bakterielles genetisches Material, DNS; bakterielle Strukturen der Zellmembran wie Lipopolysaccharid, LPS) im Blut vorhanden sind. In dem Projekt soll untersucht werden, ob aus Blutproben ein aussagekräftiger Laborwert (Biomarker) identifiziert werden kann, der sowohl über die Erkrankungsschwere als auch über die relevanten Mikroorganismen im Blut Auskunft gibt. Die Methode soll zunächst an wenigen Probanden und Patienten hinsichtlich der Variabilität und Reproduzierbarkeit weiterentwickelt werden und im zweiten Schritt an Blutproben von 120 Patienten mit und ohne CF in einer longitudinalen Studie nachweisen, welche Unterschiede zwischen den Gruppen bestehen.

Methodik

Projektteil 1: Etablierung der Methode
Blutproben von CF-Patienten und gesunden Kontrollen werden auf verschiedene bakterielle Bestandteile untersucht. Anhand bakteriellen genetischen Materials (DNS) sollen Rückschlüsse auf die Gesamtheit der Mikroorganismen gezogen werden. Weiterhin werden typische Marker für eine Entzündung (Leukozyten, CRP, IL-8, IL-6, TNF-α) untersucht. Diese „Mikrobiom-Laborwerte“ könnten als Biomarker dienen und bakterielle Entzündungen anhand von Blutproben nachweisen. Um die Reproduzierbarkeit der Methode zu bewerten, werden zu verschiedenen Zeitpunkten mehrere Proben von CF-Patienten und gesunden Kontrollen über einen Zeitraum von zwei Tagen entnommen und überprüft, ob die „Mikrobiom-Laborwerte“ starken Schwankungen unterliegen.

Projektteil 2: Untersuchung der „Mikrobiom-Laborwerte“ hinsichtlich klinischer Anwendung
Gelingt die Etablierung der Methode und kann eine gute Reproduzierbarkeit der „Mikrobiom-Laborwerte“ in Projektteil 1 nachgewiesen werden, soll Projektteil 2 durchgeführt werden. Dafür sollen Blutproben von CF-Patienten ohne akute Lungenentzündung, CF-Patienten unter akuten Entzündungen der Lunge und gesunden Probanden untersucht werden. Die ausgewerteten „Mikrobiom-Laborwerte“ werden anschließend in Bezug zu den klinischen Daten (z.B. FEV1) der Patienten gesetzt, um zu prüfen, ob Zusammenhänge zwischen den „Mikrobiom-Laborwerten“ und den klinischen Daten nachgewiesen werden können. Besteht ein Zusammenhang, wäre die Bestimmung der „Mikrobiom-Laborwerte“ aus dem Blut eine Möglichkeit, Hinweise auf klinische Veränderungen durch eine Blutanalyse erhalten zu können.

Ausblick

Das Projekt kann die Fragestellung beantworten, ob mikrobielle Bestandteile - aus der Lunge und/oder dem Darm - von CF Patienten in das Blut übertreten und zur CF-Symptomatik (z. B. Entzündungsgeschehen) beitragen. Darüber hinaus könnte die Untersuchungsmethode zur Analyse des Mikrobioms im Blut möglicherweise dazu verwendet werden, anhand der Bestimmung von bakteriellen Molekülen im Blut eine Aussage über die Erkrankungsschwere, die Prognose oder das Vorliegen einer akuten Verschlechterung zu treffen.

Antragsteller: Dr. Jobst Röhmel, Charité, Berlin

Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Dean Naisbitt, Liverpool, UK

Laufzeit: Laufzeit: 24 Monate; 01. März 2018 – 29. Februar 2020

Beantragte Kosten: 95.000 €

Einführung 

Unverträglichkeiten gegen Antibiotika sind bei Patienten mit Mukoviszidose ein häufiges Phänomen und führen oft zu einer erheblichen Verunsicherung sowohl bei den betroffenen Patienten als auch bei deren Behandlern. Da die Häufigkeit von Unverträglichkeitsreaktionen gegen Antibiotika bei anderen Krankheiten nicht in diesem Maße auftritt, liegen aktuell nicht genügend wissenschaftliche Erkenntnisse über den klinischen Umgang damit vor. Dementsprechend resultieren Unverträglichkeitsreaktionen regelmäßig in jahrelanger Vermeidung von wichtigen Antibiotika und führen somit zu einer nicht optimalen Behandlung der bakteriellen Infektionen und indirekt zu einem Fortschritt der Erkrankung. Zusätzlich wird der zu frühe und zu häufige Einsatz von Reserveantibiotika, durch vorsorgliche Vermeidung der im Verdacht auf allergische Reaktionen stehenden Antibiotika, befördert.

Ziele 

Diese Studie hat das Ziel, zu ermitteln, wann es klinisch wirklich geboten ist, ein Antibiotikum nach einer Unverträglichkeitsreaktion zu meiden und wann ein Antibiotikum trotz einer früheren Unverträglichkeitsreaktion, ggf. nach einer Desensibilisierung, sicher weiter verabreicht werden kann. 

Um dies zu erforschen werden Patienten unter sicheren stationären Bedingungen die Medikamente, die sie nach in der Vergangenheit aufgetretenen allergischen Reaktionen nicht mehr bekommen haben, wieder erhalten. So soll systematisch ermittelt werden, wie hoch das Wiederholungsrisiko für Reaktionen ist. Es werden verschiedene Labortests und Hautallergietests durchgeführt, um deren Vorhersagewert für mögliche allergische Reaktionen gegen die einzelnen Medikamente zu ermitteln. Wenn sich diese Tests für eine bessere Vorhersagbarkeit eignen, könnten diese Tests zukünftig die diagnostischen Möglichkeiten zur Überprüfung und/oder Vorhersagbarkeit von allergischen Reaktionen auf Antibiotika erweitern. 

Methodik 

Geplant ist eine prospektive, interventionelle Studie, mit 100 CF-Patienten aus Berlin und Umgebung, bei denen aufgrund einer früheren allergischen Reaktion ein Antibiotikum derzeit nicht mehr verabreicht wird. Diesen Patienten soll unter sehr gut kontrollierten Bedingungen (in der Klinik) das zuletzt gemiedene Antibiotikum erneut verabreicht werden. Bei Patienten, bei denen ein Vorab-Test (Prick-Test und Intracutan-Test) keine allergische Sensibilisierung nachweisen lässt, wird das Antibiotikum unter klinischer Beobachtung des Patienten erneut verabreicht. Zusätzlich werden Zellproben an das Labor von Dr. Dean Naisbitt der „Molecular and Clinical Pharmacology“ in University of Liverpool/ England verschickt. In diesem renommierten Labor für Immunpharmakologie werden die Zellen auf T-Zelluläre Sensibilisierung gegen Antibiotika untersucht. Weiter werden Serum- bzw. Plasmaproben in dem Deutschen Referenzlabor für Autoimmunhämolyse Transfusionsmedizin / Charité Berlin auf hämolysierende Antikörper untersucht.

Ausblick 

Die Studienergebnisse sollen dabei helfen, individuelle Überempfindlichkeitsreaktionen besser bewerten zu können und die antibiotischen Behandlungen weniger pauschal einzuschränken zu müssen sowie die zugrundeliegenden Immunmechanismen besser zu verstehen. Mit den Erkenntnissen sollen bakterielle Infektionen mit den zur Verfügung stehenden Antibiotika effektiver therapiert werden können.

Antragsteller: Dr. Susanne Dittrich (Heidelberg)

Beteiligte Wissenschaftler: PD Dr. Carsten Schultz, European Molecular Biology Laboratory Heidelberg (EMBL), Prof. Felix JF Herth (Thoraxklinik Heidelberg, Dr. Mark Wielpütz (Radiologie Heidelberg)

Laufzeit: 1. Januar 2017 bis 30.12.2018

Beantragte Kosten: 80.000 EUR

Ziele

In dem Projekt geht es darum, eine neue Methode (FRET-Technologie) zum diagnostischen Nachweis der pulmonalen Entzündungsaktivität direkt aus Sputumproben von Mukoviszidose-Patienten zu entwickeln und zu evaluieren. Derzeit steht den Ärzten keine zuverlässige und einfache Methode zur Verfügung, um die Entzündungsreaktion in der Lunge zu untersuchen. Auch die Wirkung von Medikamenten in klinische Studien wird in der Regel lediglich daran gemessen, wie sich die Lungenfunktion (FEV1) vor und nach Therapie ändert. Die Wirksamkeit einer Therapie oder das Ausmaß der Entzündungsgeschehen in der Lunge lassen sich durch die FEV1 aber nur relativ ungenau messen, da die Methode nicht empfindlich genug ist. Demnach wäre es gut, wenn man eine einfache Methode hätte, um frühzeitig erkennen zu können, ob sich eine Entzündungsreaktion in der Lunge entwickelt – möglichst bevor diese zu einer Verschlechterung in der Lungenfunktion und Absenkung der FEV1 führt. In dem Projekt möchte Fr. Dittrich nun einen Biomarker Test entwickeln, der das Entzündungsgeschehen anhand von Sputumproben (quantitativ) nachweisen und im Verlauf verfolgen lässt. 

Methodik

Typische Anzeichen für ein Entzündungsgeschehen sind Proteasen, eiweißspaltende Enzyme, die von den Abwehrzellen ausgeschüttet werden, um Fremdstoffe abzubauen. Bei einer Entzündungsreaktion ist die Konzentration dieser Proteasen stark erhöht, so dass eine Messung der Proteasen-Konzentration in Sputumproben von CF-Patienten über den Verlauf oder sogar Beginn einer Entzündung Auskunft geben könnte. 

In dem Projekt soll anhand einer klinischen Studie mit 40 CF-Patienten geprüft werden, wie sich die Protease-Konzentration im Sputum von Mukoviszidose-Patienten im Vergleich zur klinischen Symptomatik und im Vergleich zu anderen diagnostischen Methoden (Entzündungsmarker im Sputum und bildgebende Lungendiagnostik MRT) verändert. Die Messung der Protease-Konzentration im Sputum soll durch die neue FRET (Foerster Resonance Energy Transfer (FRET)) Analytik durchgeführt werden, die in der AG Mall speziell für die CF-Diagnostik adaptiert wurde. 

Ausblick

Wenn es gelingt, eine Korrelation der mittels FRET Analytik gemessene Protease-Konzentration in Sputum Proben von CF-Patienten zu klinischen Parametern zu zeigen, hätte der Arzt über die Messung der Proteasen Konzentration ein gute Methode, um zu erkennen, was sich in der Lunge abspielt – ohne invasiv eingreifen zu müssen (z. B. andere Methoden wie Bronchoskopie, bronchoalveoläre Lavage (BAL) oder Röntgen sind für den Patienten viel belastender). Damit könnte diese Methode gut für eine regelmäßige und zeitnahe Untersuchung von Mukoviszidose-Patienten in der Routine-Diagnostik und Therapieüberwachung eingesetzt werden. Darüber hinaus wäre diese Diagnostik auch sehr interessant als Messparameter (Outcome Parameter) für die Durchführung von klinischen Studien, da auch hier einfach messbare Methoden gesucht werden, die die Wirksamkeit von Medikamenten anzeigen.

Antragsteller: Dr. Melanie Albrecht (Hannover)

Beteiligte Wissenschaftler: Professor Piet Hiemstra (Utrecht); Professor Tümmler (Hannover) 

Laufzeit: 36 Monate; 1. Dezember 2016 -30. November 2019

Beantragte Kosten: 70.700 EUR

Ziele 

In dem Projekt geht es darum, bei Patienten mit Mukoviszidose die Regulation der überschießenden Immunreaktion zu verstehen. Viele publizierte Forschungsarbeiten der letzten Jahre lassen vermuten, dass bei Mukoviszidose-Patienten durch bestimmte Abwehrzellen (Neutrophile Granulozyten) bestimmte Signalstoffe, die Cytokine IL17A und IL22, verstärkt ausgeschüttet werden und zu der CF-typischen überschießenden Entzündungsreaktion beitragen. Eine bei Mukoviszidose-Patienten vermehrte Cytokin IL17A und IL22 Antwort könnte dazu führen, dass ein Entzündungsprozess permanent aufrecht erhalten wird und dass eine Regeneration des Gewebes, die Wundheilung, gestört wird. Die bei Mukoviszidose typischen Bakterien, Pseudomonas aeruginosa, könnten ursächlich sogar dazu beitragen, die Abwehrreaktion und Wundheilung aus dem Gleichgewicht zu bringen. 

Methodik

An Gewebe von Mukoviszidose-Patienten wird untersucht, ob die Abwehrzellen in stark entzündetem Gewebe wirklich hauptsächlich die für Entzündungsprozesse verdächtigen Cytokine IL17A und IL22 ausschütten und ob dadurch der Heilungsprozess erschwert oder verhindert wird. Die Arbeitsgruppe hat eine Methode etabliert (Wundheilungsmodell), wo diese Fragestellung anhand von Gewebeproben von CF-Patienten untersucht werden kann. Als Material stehen der Forschergruppe Lungengewebe und Lymphknotengewebe (in Letzterem sind die Abwehrzellen besonders gut zu isolieren) von CF-Patienten nach Lungentransplantation zu Verfügung. Ebenso stehen der AG durch eine Kooperation mit Professor Tümmler verschiedene CF-typische Bakterienstämme zur Verfügung, mit denen der Einfluss der Bakterien auf die Immunreaktion untersucht werden kann. 

Ausblick

Insgesamt soll das Forschungsvorhaben helfen, die Rolle der IL17-A und IL-22 Cytokine in der Immunreaktion bei Mukoviszidose zu verstehen. Kann der Zusammenhang zwischen bakterieller Infektion, den Abwehrzellen und den Cytokinen IL17-A und IL-22 bei CF aufgeklärt werden, so können spezifische Therapien entwickelt werden, die genau dort in der Immunreaktion angreifen, wo sie bei CF-Patienten überschießt. Kann ein Zusammenhang hingegen nicht bestätigt werden, so ist auch das eine wichtige Antwort, um den Blick vieler Forscher, die derzeit auf IL17-A und IL-22 fixiert sind, in eine andere Richtig zu lenken, um so schneller die Lösung für die unkontrollierte Immunreaktion bei Mukoviszidose zu finden. 

Antragsteller: Prof. Zoya Ignatova (Hamburg)

Beteiligte Wissenschaftler: Professor Ballmann 

Laufzeit: 1. Juli 2016 bis 30. Juni 2018

Beantragte Kosten: 74.590 EUR

Ziele 

In dem Projekt geht es darum, kleinste Genveränderungen (sog. Genvarianten) zu identifizieren, die möglicherweise die Faltung des CFTR-Proteins – positiv oder auch negativ- beeinflussen. Diese wurden bislang von der Forschung eher vernachlässigt, da sie keinen Einfluss auf die chemische Zusammensetzung des Proteins haben, die Antragstellerin Frau Professor Ignatova konnte aber bereits in Vorarbeiten zeigen, dass diese Genvarianten einen Einfluss auf die Ausprägung der dreidimensionalen Struktur des CFTR-Proteins, also im Rahmen der Faltung, eine Rolle spielen. Die Untersuchung des Einflusses solcher Genvarianten (SNP = single Nukleotid Polymorphism) auf die Ausprägung der CF-Symptomatik ist daher sehr interessant und erklärt möglicherweise die beobachteten Unterschiede in der Ausprägung der CF Symptomatik, trotz gleicher CFTR-Mutation (z. B. CFTR508del homozygot). Das Projekt ist sehr innovativ und es ist besonders erfreulich, dass sich diese Forscherin mit diesem Projektantrag der Mukoviszidose Forschung zuwendet, obwohl Genvarianten auch bei anderen Erkrankungen ein interessantes Forschungsgebiet darstellen.

Inzwischen sind 50 verschiedene Erkrankungen bekannt, wo SNPs eine Rolle spielen. Schaut man auf die Gensequenz des CFTR-Gens, so findet man dort 270 bislang nicht untersuchter „Genvarianten“. Die Forscherin vermutet, dass diese bislang wenig beachteten „Genvarianten“ wahrscheinlich dafür verantwortlich sind, dass Mukoviszidose-Patienten sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe haben, auch wenn die gleichen CFTR-Mutationen (z. B. CFTR508del homozygot) vorliegen.

Methodik

Die Forscher werden in dem Projekt nun ganz gezielt bei CF-Patienten mit gleicher CFTR-Mutation aber unterschiedlichem klinischen Verlauf nach solchen Genvarianten suchen, die die CFTR-Funktion beeinflussen. Dafür stehen über den klinischen Kooperationspartner, Professor Ballmann (in Kooperation mit Kiel und Berlin), Proben von Mukoviszidose-Patienten zur Verfügung, die hinsichtlich der Gensequenz untersucht werden und mit dem jeweiligen klinischen Verlauf der Patienten verglichen werden sollen.

Ausblick

Durch das Projekt wird erwartet, dass mehr Einsicht in das Zusammenspiel von CFTR-Mutation, SNP (also Genvarianten) und dem klinischem Verlauf der CF-Erkrankung erhalten werden kann – möglicherweise sind die SNPs der bislang unbekannte Faktor, der die Vorhersagbarkeit des Verlaufs des klinischen Krankheitsbilds trotz bekannter CFTR-Mutationen so schwer macht. Das Projekt ist daher sehr wichtig, um die individualisierte Therapie bei Mukoviszidose weiter voranzubringen. Die Medikation ist möglicherweise nicht allein von der CFTR-Mutation abzuleiten, die Forscher können sich vorstellen, dass entsprechend individueller „SNP-Konstellation“ auch CFTR-Modulatoren bei einem Patienten wirksam sein können, die allein aufgrund der CFTR-Mutation derzeit nicht eingesetzt werden. Denkbar ist aber auch, dass die Genvariation selber als neuer Ansatzpunkt zur Entwicklung von Medikamenten genutzt werden kann, um den durch einen SNP verursachten „Faltungsfehler“ im CFTR-Protein zu vermeiden. 

Hinweis: Genvarianten kommen zustande, wenn die DNA Sequenz minimale Unterschiede aufweist, die aber bei der Übersetzung in eine Proteinsequenz unwirksam bleiben.

Beteiligte Wissenschaftler: Prof. Dr. Helge Hebestreit, Universitäts-Kinderklinik, 97080 Würzburg

Prof. Hebestreit ist Leiter der Studie und für die internationale Koordination verantwortlich. Insgesamt haben 11 CF-Zentren aus Deutschland ihre Beteiligung an der Studie zugesagt. Die Studie wird darüber hinaus in der Schweiz, in Frankreich und Kanada durchgeführt und finanziell durch nationale Förderorganisationen dieser Länder unterstützt. 

Laufzeit: insgesamt 3 Jahre; reine Studiendauer 2 Jahre; März 2014 – Juli 2017, Kostenneutral verlängert bis Juli 2018

Fördervolumen: Die Durchführung der Studie in Deutschland wird vom Mukoviszidose e.V. mit 240.000 € unterstützt. Die internationale Koordination der Studie ist über weitere, vom Projektleiter eingeworbene Drittmittel, finanziert. Für die Durchführung der Studie im Ausland stehen weitere Fördergelder, die durch die Kooperationspartner eingeworben wurden, zur Verfügung

Hintergrund

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Sport für CF-Patienten wichtig ist, um die körperliche Fitness zu erhalten, das Wohlbefinden zu stärken und die Lungenfunktion positiv zu beeinflussen. Der genaue Mechanismus, wie Sport die Lungenfunktion beeinflussen kann ist nicht geklärt, man vermutet eine Verbesserung der Selbstreinigung („Mucoziliäre Clearance“) der Lunge, sowie die Stärkung der respiratorischen Muskeln. 

Bisherige Studien untersuchten Sportprogramme wie Ausdauertraining, Aerobic- oder Fitnesstraining in von einem Trainer angeleiteten und überwachten Trainingseinheiten. Nachteil solcher sog. „überwachten Sportprogramme“ ist die Schwierigkeit, das Training in den individuellen Tagesablauf der Patienten einzubinden sowie die unterschiedlichen Präferenzen der einzelnen CF-Patienten für bestimmte Sportarten zu berücksichtigen. Diese individuellen Anforderungen können durch die angebotenen überwachten Programme nicht immer abgedeckt werden, was in der Praxis oft dazu führt, dass zu wenig oder gar kein Sport gemacht wird. Die von Herrn Hebestreit geplante Studie soll nun untersuchen, ob weniger überwachte, individuelle sportliche Aktivitäten den gleichen positiven Effekt haben. Voruntersuchungen von Herrn Hebestreit deuten darauf hin.

Projekt

Die Studie soll zeigen, ob die Lungenfunktion, gemessen durch die FEV1, durch eine zusätzliche regelmäßige frei gewählte und individuell durchgeführte sportliche Betätigung (zusätzlich mind. 3 Stunden pro Woche intensives Training) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die kein zusätzliches Training beginnt, verbessert werden kann. 

Kann dieser Effekt in einer klinischen Studie nachgewiesen werden, so könnte der Stellenwert der Sporttherapie in der CF-Behandlung steigen und eine Erstattungsfähigkeit von Sportprogrammen bei CF vorangetrieben werden. 

Durchführung

Studienteilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt: Eine Gruppe wird die Kontrollgruppe und die Patienten sind aufgefordert, ihre sportliche Betätigung für 6 Monate unverändert beizubehalten. Die andere Gruppe ist die Interventionsgruppe, und diese Patienten sollen mit Beginn der Studie mind. 3 Std. Sport die Woche, zusätzlich zur bisherigen sportlichen Betätigung, beginnen und diese „Sportintervention“ 6 Monate durchführen. Das Sportprogramm wird nicht vorgegeben, jedoch findet zu Beginn eine individuelle Beratung statt. Die einzelnen Sporteinheiten werden nicht durch einen Trainer überwacht, jedoch müssen die Studienteilnehmer ein elektronisches Tagebuch führen, in welchem die Aktivitäten (u. a. Auswertung eines Schrittzählers) erfasst werden sollen. Über ein Online-Tool ist ein Feed-back durch einen Trainer vorgesehen, d. h. die Trainingsgruppe wird während der 6-monatigen Interventionsphase beraten und motiviert, das3 Training beizubehalten („teilweise überwachtes Training“). Der Vergleich der FEV 1 Daten vor und nach der Sportintervention im Vergleich zu der Kontrollgruppe soll zeigen, ob das über ein Online-Tool kontrollierte Training (+ 3 Std. / Woche) die Lungenfunktion im Vergleich zu CF-Patienten ohne zusätzliches Training verbessert. 

Nutzen

Die Studie wird beantworten, ob sich ein individuelles und nur teilweise überwachtes Sportprogramm positiv auf die Lungenfunktion bei CF auswirkt. Für die Studie wird ein Online-Tool entwickelt, welches eine teilweise Kontrolle der körperlichen Aktivität von CF-Patienten durch ihren Sporttherapeuten ermöglicht. Dieses Tool wird im Rahmen der Studie angewendet, um die sportliche Aktivität der Interventionsgruppe zu beobachten und motivierend einzuwirken. Die Studie wird zeigen, ob eine solche teilweise überwachte Sporttherapie die Lungenfunktion verbessert und dazu führt, die sportliche Aktivität der Patienten zu erhöhen. Das Online-Tool (in Deutsch, Englisch und Französisch) soll zu Beginn des Projektes entwickelt werden und kann nach Durchführung der Studienphase auch an anderen Zentren schnell etabliert werden.

Kleinprojekte

(Projektetat max. 20.000 €)

Dieses Fördermodul ist für schnell zu überprüfende Konzepte gedacht, wobei Vorarbeiten die Idee begründen müssen. Die Beantragung von Kleinprojekten ist ohne Begrenzung auf ein Schwerpunktthema möglich. 

Antragsteller: Tina Hellmuth (Medizinische Hochschule Hannover)

Laufzeit: Laufzeit: 24 Monate; 01. März 2018 – 29. Februar 2020

Beantragte Kosten: 4.000 €

Ziele

Im Rahmen des Projektes soll monozentrisch in Hannover (MHH) eine Umfrage zur Häufigkeit und Intensität der Physiotherapie an allen Patienten von 0-17 Jahren durchgeführt werden. Für eine Pilotstudie mit Kindern (0-6 J; 2016) wurde bereits ein Fragebogen entwickelt und getestet. Dieser wird weiterentwickelt und in einer modifizierten Version für das Projekt verwendet. Die Befragung soll als Querschnittanalyse ausgewertet werden. Zusätzlich soll bei Patienten der Pilotstudie von 2016 anhand von klinischen Daten (FEV1, LCI) im Langzeitverlauf ermittelt werden, ob ein Zusammenhang zwischen der erfolgten Physiotherapie und dem Gesundheitszustand nachweisbar ist.

Durchführung

Alle Mukoviszidose-Patienten zwischen 0 und 17 Jahren (bzw. deren Eltern) erhalten einen pseudonymisierten Fragebogen, in welchem Fragen zur Häufigkeit und Intensität der Physiotherapie beantwortet werden sollen. Zusätzlich werden die Mukoviszidose-Patienten, die 2016 im Alter von 0 bis 6 Jahren schon an einer Pilotstudie teilgenommen haben, erneut befragt, um Daten im zeitlichen Verlauf (d. h. nach 2 Jahren) zu erhalten.

Durch eine Korrelation der erhobenen Physiotherapie-Daten mit klinischen Daten zum Gesundheitszustand der Patienten sollen Erkenntnisse gewonnen werden, welche physiotherapeutischen Maßnahmen von welchen Patientengruppen durchgeführt werden und ob klinische Effekte gesehen werden können. 

Ausblick

Das Thema Physiotherapie ist wichtig und es gibt wenig systematische Untersuchungen dazu. Die monozentrisch geplante Studie kann ein sinnvoller Anfang sein, um die physiotherapeutischen Maßnahmen systematisch zu erheben und die Auswirkung auf den Gesundheitszustand zu betrachten. Davon ausgehend könnten weitere systematische Untersuchungen unter Einbeziehung weiterer CF-Zentren und des Arbeitskreises Physiotherapie geplant werden mit dem langfristigen Ziel, Leitlinien für die CF-Physiotherapie zu erarbeiten.  

Antragsteller: Dr. Olaf Eickmeier (Frankfurt/Main)

Beteiligte Wissenschaftler: Prof. Dr. Christopher Beermann, Hochschule Fulda

Laufzeit: Laufzeit: 12 Monate; 01. September 2018 – 31. August 2019

Beantragte Kosten: 20.000 €

Ziele

Resolvine sind körpereigene Entzündungshemmer, die aus Omega-3-Fettsäuren (z. B. in Fischöl) vom Körper selbst hergestellt werden. Resolvin D1 gehört zu einer Familie von Proteinen, die in die Regulation von Entzündungsvorgängen im Menschen involviert sind. Wie das genau erfolgt, ist noch nicht bekannt, die Forscher vermuten jedoch, dass die Regulation auf Ebene der Gene über inhibitorische RNA erfolgt. Bislang ist jedoch nicht ausreichend erforscht, wie Resolvine genau wirken und ob sie wirklich über inhibitorische RNA am Entzündungsgeschehen beteiligte Gene regulieren.

Resolvin D1 wurde bei Mukoviszidose-Patienten und gesunden Kontrollen von dem Antragsteller bereits untersucht. Es wurde gezeigt, dass Resolvin D1 im Blut und auch im Sputum in erhöhten Konzentrationen nachgewiesen werden kann, wenn Entzündungen vorliegen. Resolvin D1 könnte daher als Biomarker diagnostisch verwendet werden, um das Entzündungsgeschehen in der Lunge besser beobachten zu können (Eickmeier O. et al. Pro-resolving lipid mediator Resolvin D1 serves as a marker of lung disease in cystic fibrosis. PLoS One 2017 Feb 3;12 (2)). In dem nun geförderten Projekt soll eine Pilotstudie bei Mukoviszidose-Patienten durchgeführt werden, die die Frage klären soll, ob Resolvin D1 das Entzündungsgeschehen über inhibitorische RNA - und damit auf Genebene - bei Mukoviszidose reguliert.

Durchführung

In der klinischen Studie soll an 10 CF-Patienten und 10 gesunden Kontrollen geprüft werden, ob Resolvin D1 im Sputum und Blut von CF Patienten nachgewiesen werden kann und die Konzentration mit dem Entzündungsgeschehen korreliert. Untersuchungen von Genprodukten in den dazugehörigen Blutproben (Transkriptom Analyse: Analyse aller abgelesenen Gene anhand von RNA inklusive inhibitorischer RNA) sollen zeigen, welche Gene herunter – oder herauf reguliert werden. Die Ergebnisse sollen damit Hinweise liefern, ob Resolvin D1 über inhibitorische RNA Entzündungen im Körper reguliert. 

Ausblick

Bei Mukoviszidose-Patienten ist Resolvin D1 im Vergleich zu gesunden Kontrollen verändert und daher ein sehr interessantes Signalmolekül, welches an der typischen CF-Symptomatik, dem Entzündungsgeschehen in der Lunge, beteiligt sein könnte. Die Pilotstudie ist wichtig, um das CF-typische Entzündungsgeschehen besser zu verstehen und Resolvin D1 ggf. in Zukunft als Target zur Entwicklung neuer Anti-inflammatorischer Konzepte weiter zu verfolgen. 

Antragsteller: Prof. Andrea Heinzmann, Universitätsklinikum Freiburg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Ambulanz und Arbeitsgruppe Pneumologie, Allergologie und Mukoviszidose

Beteiligte Wissenschaftler: Dipl. Psychologin Isolde Krug und Dr. Dipl. Psychologe Michael Barth, Universitätsklinikum Freiburg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin

Laufzeit: 12 Monate; 15.5.2017 bis 14.5.2018

Beantragte Kosten: 20.000 € 

Ziele

In dem Projekt soll anhand von Interviews der Einfluss der familiären Umgebung auf den Krankheitsverlauf untersucht werden. Bislang wird in der CF-Behandlung dieser Zusammenhang wenig betrachtet und in Untersuchungen eher darauf geschaut, wie sich die CF-Erkrankung auf das psychische Wohlbefinden und das soziale und familiäre Umfeld auswirken. Die Perspektive dieser Arbeitsgruppe betrachtet den Zusammenhang in umgekehrter Richtung und es wird gefragt, inwieweit das familiäre, häusliche Umfeld den Verlauf der CF-Erkrankung beeinflusst und welche Unterstützungsmöglichkeiten sich ergeben. 

Methodik

In dem Projekt soll der Fokus auf ein CF-typisches, häufiges innerfamiliäres Problemfeld gelegt werden: Ernährung und Essverhalten. Es ist geplant, im Rahmen des Projektes Interviews an 16 Familien hinsichtlich der familiären Situation rund um die Ernährung durchzuführen. Die Interviews sollen anhand eines dafür erstellten semi-strukturierten Fragebogens ablaufen, so dass eine vergleichende Auswertung der verschiedenen Interview-Ergebnisse zur Beantwortung der Fragestellung möglich ist. 

Das Arbeitsprogramm sieht vor, dass acht Familien mit bekannter Problematik beim Essverhalten/Gedeihen des Kindes mit CF und acht Familien ohne dieses Spannungsfeld vom CF-Team ausgewählt werden. Die Personen, die die Interviews durchführen und auswerten werden, sind bezüglich der jeweiligen Gruppenzuordnung verblindet. 

Die Ergebnisse dieser Untersuchung bilden die Grundlage für die Entwicklung eines Fragebogens für eine spätere Anwendung in der CF-Praxis, um Familien zukünftig identifizieren zu können, die besondere Unterstützung hinsichtlich der Ernährungssituation erhalten sollten. Ebenso soll auf Basis der Ergebnisse die ein spezifisches Interventionsprogramme für Familien mit Ernährungsschwierigkeiten bei einem Kind mit Mukoviszidose entwickelt werden.

Die Implementierung und Evaluation eines solchen Programms ist nicht innerhalb des Projekts vorgesehen, könnte aber Inhalt eines Folgeprojekts sein.


Ergebnisse abgeschlossener Projekte

Der Mukoviszidose e.V. legt großen Wert darauf, die Ergebnisse aus den von ihm geförderten Projekten öffentlich zugänglich zu machen. Nachfolgend finden Sie daher kurze, laienverständliche Ergebnisberichte zu den von uns geförderten Projekten.

Zuletzt aktualisiert: 06.12.2018