Informationen zu geförderten Projekten

Projektleiter: Dr. med. Simon Gräber, Charité Universitätsmedizin, Abteilung für pädiatrische Beatmungsmedizin, Immunologie und Intensivmedizin, Berlin, Dr. rer. nat. Saskia Trump, Berlin Institute of Health at Charité Universitätsmedizin, Molekulare Epidemiologie, Berlin

Beteiligte Wissenschaftler: Prof. Dr. Marcus Mall, Charité Universitätsmedizin, Abteilung für pädiatrische Beatmungsmedizin, Immunologie und Intensivmedizin, Berlin, Prof. Dr. Irina Lehmann, Berlin Institute of Health at Charité Universitätsmedizin, Molekulare Epidemiologie, Berlin, Prof. Dr. Roland Eils, Berlin Institute of Health at Charité Universitätsmedizin, BIH-Zentrum Digitale Gesundheit, Berlin

Laufzeit: 24 Monate; 01. Dezember 2022 – 30. November 2024 

Fördervolumen: 188.000 €

Hintergrund

Die neue CFTR-Modulatortherapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI, Kaftrio) zeigt bei den meisten Betroffenen eine überzeugende Wirksamkeit, sowohl im klinischen Bild als auch in der Veränderung der Schweißchlorid-Werte. Es gibt allerdings sehr heterogenes Therapieansprechen: Obwohl Personen die gleichen CFTR-Mutationen tragen (z.B. F508del) zeigen sich unterschiedlich starke Effekt der Therapie. Die Ursache dafür wird auf zellulärer Eben vermutet, es ist jedoch noch unklar, was genau die Therapien auf zellulärer Ebene beim Einzelnen bewirken. Grundsätzlich führen CFTR-Modulatoren in der Zelle zu einer teilweisen Wiederherstellung der Funktion des CFTR-Kanals. 
Bei CF ist bekannt, dass die CFTR-Kanäle in den Atemwegszellen in ihrer Funktion eingeschränkt sind, wodurch die CF-typische Symptomatik mit festsitzendem Schleim entsteht. In den Atemwegen befinden sich verschiedene Zelltypen, jedoch nicht alle bilden gleichermaßen den CFTR-Kanal. Auch befinden sich dort Immunzellen, wie Monozyten und Neutrophile, von denen bei CF bekannt ist, dass sie in ihrer Funktion eingeschränkt bzw. verändert sein können, so dass Keime nicht effektiv bekämpft werden und Entzündungen entstehen können. Erste Erkenntnisse über die CFTR-Modulatortherapie zeigen, dass auch die Immunzellen durch die Therapie verändert werden könnten. Was genau auf zellulärer Ebene passiert und wie die verschiedenen Zellen auf Modulatoren ansprechen, ist bislang nicht gut untersucht. 

Ziele

In dem Projekt sollen die Auswirkungen von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor auf die Schleimhaut- und Immunzellen der Atemwege bei Menschen mit Mukoviszidose untersucht werden. Dabei wird eine Technik angewendet, die es ermöglicht, die Aktivität aller Gene, das Transkriptom, für jede Zelle individuell zu bestimmen. 

Die Untersuchungen der einzelnen Zellen soll Aufschluss darüber geben, wie die Modulatoren in den verschiedenen Zellen wirken und ob mit dieser Methode Muster identifiziert werden können, die mit einem starken oder schwachen Ansprechen auf die Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie assoziiert sind. 

Methodik

Um auf zellulärer Ebene zu verstehen, welche molekularen Vorgänge stattfinden, muss untersucht werden, welche Gene aktiv sind (Genexpression). Die Summe aller Gene, die abgelesen und in mRNA umgeschrieben (transkribiert) wird, wird unter Forschern als „Transkriptom“ bezeichnet. Aus dem Transkriptom können die Forscher ablesen, welche Gene von der Zelle tatsächlich verwendet werden und welche Genprodukte (z.B. CFTR-Kanäle, Zytokine) daraus entstehen sollen. Es gibt Auskunft über die Aktivität der Gene, allerdings nicht darüber, welche Proteine schlussendlich auch gebildet werden. 
Eine Aussage über das Transkriptom einzelner Zellen oder Zelltypen ist noch gar nicht so lange möglich: Erst durch die Methode von RNA-Einzelzell-Sequenzierung (scRNA-seq) kann aus einzelnen Zellen die jeweilige Genaktivität „abgelesen“ werden. 
Um die Projektziele zu erreichen, wird das Transkriptom individuell pro Zelle, von Schleimhaut- und Immunzellen der oberen Atemwege von Menschen mit Mukoviszidose vor Therapie und drei Monate nach Beginn der Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie untersucht. 

Weiterhin soll der Unterschied im Transkriptom der Schleimhaut- und Immunzellen der Atemwege bei Personen mit starkem oder schwachem Ansprechen auf die Therapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor analysiert werden. 

Ausblick

Die Ergebnisse dieser Studie können neue Erkenntnisse über die molekularen Auswirkungen der pharmakologischen Wiederherstellung der CFTR-Funktion auf die oberen Atemwege liefern. Die Identifizierung von Mustern, die zu einem schwachen oder starken Therapieansprechen führen, sollen zu einem besseren Verständnis der zu Grunde liegenden Mechanismen eines schlechteren Ansprechens auf CFTR-Modulatoren führen. Diese Erkenntnisse können dazu beitragen, den klinischen Nutzen einer CFTR-Modulatortherapie grundsätzlich zu verbessern. Gelingt es, Biomarker für ein patientenindividuelles klinisches Ansprechen zu finden und darüber auch neue therapeutische Ziele zu identifizieren, könnte die personalisierte Medizin für Menschen mit Mukoviszidose vorangebracht werden.

Projektleiter: Dr. rer. nat Suki Albers, Fachbereich Chemie, Institut für Biochemie und Molekularbiologie, Universität Hamburg

Beteiligte Wissenschaftler: Prof. Dr. rer. nat. Zoya Ignatova, Fachbereich Chemie, Institut für Biochemie und Molekularbiologie, Universität Hamburg, Prof. Dr. med. Manfred Ballmann, Mukoviszidose-Zentrum Mecklenburg-Vorpommern, Uniklinik Rostock, Prof. Eric J. Sorscher und Dr. Kathryn Oliver, beide Emory University School of Medicine, Atlanta, USA

Laufzeit: 24 Monate; 15. Juli 2021 – 14. Juli 2023, kostenneutral verlängert bis 1. Januar 2024 

Fördervolumen: 125.320 €

Hintergrund

Die neuen CFTR-Modulatoren können bei etwa 90% der CF-Betroffenen, bei denen die entsprechenden Mutationen vorliegen, therapeutisch erfolgreich eingesetzt werden. Patienten mit Nonsense-Mutation profitieren bisher nicht von den Modulatoren. Etwa 10% der CF-Patienten weltweit tragen eine Nonsense-Mutation in mindestens einem CFTR-Gen. Bei diesen Patienten entsteht durch die Mutation bei der Proteinherstellung ein vorzeitiges Stopp-Signal und es kommt zum Abbruch der Proteinherstellung. Nonsense-Mutationen werden daher auch als Stopp-Mutationen bezeichnet. 
Die Arbeitsgruppe von Prof. Ignatova hat Vorarbeiten in einer früheren Förderung durch den Mukoviszidose e.V. erarbeitet (siehe Projekt 1603). An diesen Ergebnissen knüpft Frau Albers nun mit dem Projekt an.

Ziele

Das Ziel des Projektes ist, einen Therapieansatz zu entwickeln, der bei CFTR-Nonsense-Mutationen eingesetzt werden kann. Um den vorzeitigen Stopp der Proteinbildung bei einer CFTR-Nonsense-Mutation zu verhindern, möchte die Arbeitsgruppe spezielle RNAs entwickeln, die an das Stopp-Codon binden und ein Durchlesen (Read Through) der mRNA ermöglichen. Diese RNAs sollen so designt werden, dass eine spezifische Bindung an das Stopp-Codon der CFTR-mRNA erreicht werden kann. Dadurch soll ein unspezifisches Durchlesen anderer Stopp-Codons und damit Nebenwirkungen einer späteren Anwendung beim Menschen verhindert werden. Die Anwendung des Ansatzes mittels RNA ist nicht auf eine einzelne Nonsense-Mutationen beschränkt, sondern kann durch Anpassung der RNA Moleküle auch für andere entwickelt werden. 
Durch das Überlesen von Stopp-Signalen mithilfe von spezifischen RNAs soll es gelingen, mehr vollständige CFTR-Kanäle in der Zelle zu produzieren und damit eine Therapie für Patienten mit CFTR-Nonsense-Mutationen zu entwickeln.  

Methodik

Die Entwicklung der RNAs erfolgt zunächst für die in Deutschland häufigsten Nonsense-Mutationen R553X, G542X und W1282X. Geeignete RNAs sind aus Vorarbeiten bereits vorhanden und sollen nun im nächsten Schritt so angepasst werden, dass eine spezifische Erkennung des CFTR Stopp-Codons ermöglicht wird. Anschließend sollen sie in CF-Patientenzellen, die aus der Nase entnommen wurden, in Zellkultur weiter untersucht werden. Durch die Kooperation mit vier CF-Zentren in Deutschland sind 31 CF-Patienten mit Nonsense-Mutationen bekannt, die bereits an vorhergehenden Untersuchungen der Arbeitsgruppe teilgenommen haben. Die Zellen werden durch Nasenabstriche entnommen und in Zellkultur untersucht. Das Vorhaben wurde durch die Ethikkommission geprüft und zugelassen. 

Ausblick

Die speziell designten RNAs können als neuer Therapieansatz für CF-Patienten mit Nonsense-Mutationen weiterentwickelt werden. Die Arbeitsgruppe um Frau Dr. Suki Albers hat für das Projekt Kontakte zu Prof. Eric J. Sorscher und Dr. Kathryn Oliver aufgebaut, die sie bei der Testung der RNA-Designs beraten und durch ihre Expertise in dem Projekt unterstützen. 

Projektleiter: Prof. Dr. Michael Schlierf, Technische Universität Dresden 

Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Georg Krainer, Universität Cambridge, UK

Laufzeit: 36 Monate; 01. September 2020 – 31. August 2023, kostenneutral verlängert bis 29. Februar 2024

Fördervolumen: 163.800 €

Ziele

Ziel des Projekts ist es, eine automatisierte Screening-Plattform zur Suche nach geeigneten CFTR-Modulatoren aufzubauen. Das System soll vor allem auf die Suche nach Modulatoren zur Behandlung seltener Mutationen ausgerichtet werden. Der dabei verfolgte Ansatz ist bislang neu, da hier der Wirkmechanismus (Bindung des Modulators und Wirkung auf CFTR) bei der Suche im Vordergrund steht und nicht die Funktion. In die Untersuchungen sollen auch bereits verfügbare Modulatoren eingeschlossen werden, da man von den meisten noch nicht genau weiß, wie diese mechanistisch wirken und ob bzw. wo sie am CFTR Protein binden. Für die Entwicklung des Screening-Modells soll eine Art Bibliothek aus CFTR-Teilstrukturen aufgebaut werden, die verschiedenen, ausgewählten Mutationen entsprechen. Diese Strukturen sollen vor allem aus seltenen CFTR-Mutationen stammen und insbesondere Strukturen abbilden, die innerhalb der Zellmembran liegen. Mit Hilfe des automatisierten Screening-Modells sollen systematisch Wirkstoffe untersucht werden, vor allem solche, die schon für andere CFTR-Mutationen zugelassen oder noch in der Entwicklung sind, denn es ist denkbar, dass darunter Substanzen sind, die als CFTR-Modulator für seltene CFTR-Mutationen wirksam sein könnten.

Methodik

Die Arbeitsgruppe hat bereits ein Testverfahren entwickelt, dass auf einer spezialisierten Mikroskopiertechnik beruht [1,2]. Dieses Verfahren soll automatisiert werden, um eine große Anzahl von Versuchen durchführen zu können. Die Bibliothek der CFTR-Teilstrukturen wird gentechnisch hergestellt. Für die Untersuchung der Wirkung von neuen und bekannten Substanzen auf die veränderten Teilstrukturen wird zusätzlich ein automatisiertes Auswertungsverfahren entwickelt, welches ermöglicht, eine Vielzahl an Substanzen (Strukturen und Wirkstoffe sowie Wirkstoffkombinationen) in kurzer Zeit zu testen.

Ausblick

In diesem Projekt sollen die Einflüsse von zahlreichen seltenen CFTR-Mutationen auf die Proteinstruktur aufgeklärt werden und Wechselwirkungen zwischen Wirkstoffen und den verwendeten Proteinen aufgedeckt werden. Durch die Entwicklung der Methode wird es zukünftig möglich sein, schnell und systematisch nach Wirkstoffen zur Behandlung seltener Mutationen in verfügbaren Medikamentendatenbanken zu suchen. Diese Methode wird auch helfen, Mutationen hinsichtlich ihrer Auswirkung auf die CFTR-Struktur zu verstehen und das Wissen für die gezielte Wirkstoffentwicklung (z.B. Drug-Design aufgrund von Strukturinformationen) einzusetzen [3]. 

[1] Krainer G., Treff A., Hartmann A., Stone T.A., Schenkel M., Keller S., Deber C.M., Schlierf M. A minimal helical-hairpin motif provides molecular-level insights into misfolding and pharmacological rescue of CFTR. Commun. Biol. 2018, 1, 154.
[2] Krainer G., Schenkel M., Hartmann A., Ravamehr-Lake D., Deber C.M., Schlierf M. CFTR transmembrane segments are impaired in their conformational adaptability by a pathogenic loop mutation and dynamically stabilized by Lumacaftor. J. Biol. Chem. 2020, 295, 1985–1991.
[3] Bose SJ., Krainer G., Ng DRS., Schenkel M., Shishido H., Yoon JS., Haggie PM., Schlierf M., Sheppard DN., Skach WR. Towards next generation therapies for cystic fibrosis: Folding, function and pharmacology of CFTR. J. Cyst. Fibr. 2020, 19, S25-S32
 

Projektleiter: Prof. Dr. Florian Maurer (Bostel)

Beteiligte Wissenschaftler: Prof. Dr. Stefan Niemann, Forschungszentrum Borstel, PD Dr. med. Felix Ringshausen, Med. Hochschule Hannover (MHH), PD Dr. med. Anna-Maria Dittrich, Med. Hochschule Hannover (MHH), Dr. med. Ludwig Sedlacek, Institut für Med. Mikrobiologie der MHH, Hannover, Dr. med. Harald Hoffmann, Institut für Med. Mikrobiologie und Labormedizin, Gauting

Laufzeit: 36 Monate, 01. Oktober 2020 bis 30. September 2023

Fördervolumen:  287.100 €

Ziele

Das Projekt CronoClone verfolgt das Ziel, nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM), die aus unterschiedlichen Erkrankungsstadien von verschiedenen CF-Patienten stammen, mittels Genomanalyse zu vergleichen und hinsichtlich ihrer Resistenz- und Virulenzfaktoren (Faktoren, die zu einer klinischen Verschlechterung führen) zu charakterisieren. Für die Auswertung sollen auch die klinischen Verläufe (z.B. die Lungenfunktion) der Patienten und deren Bezug zu den NTM Bakterienisolaten aus unterschiedlichen Erkrankungsstadien betrachtet werden. Dies erlaubt es, Rückschlüsse auf die klinische Relevanz der Erregernachweise und die Entstehung von Antibiotikaresistenzen im zeitlichen Verlauf zu ziehen. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen helfen, den Verlauf von Lungenerkrankungen durch NTM bei CF-Patienten besser einschätzen zu können und personalisierte Therapieentscheidungen daran zu auszurichten. 

Methodik

An der Medizinischen Hochschule Hannover gibt es bereits eine umfangreiche Sammlung von NTM-Isolaten von CF-Patienten mit detaillierten Informationen zu den Erkrankungsverläufen zum Zeitpunkt der Probennahme. Am Nationalen Referenzzentrum für Mykobakterien (Forschungszentrum Borstel) werden die Erregergenome aus 400 dieser Bakterienisolate mittels neuesten Untersuchungstechniken („next generation sequencing“) erstellt. Für 200 Bakterienisolate sollen zudem in zwei Mykobakterien-Referenzlaboren (Borstel und Gauting) Empfindlichkeitsprüfungen gegen eine Vielzahl von Antibiotika durchgeführt werden, um die Reproduzierbarkeit der Testung zu untersuchen und Möglichkeiten zur Verbesserung solcher Resistenztestungen zu identifizieren. Für ausgewählte Patienten sollen diese Resistenzdaten mit Informationen zum Behandlungsregime und Erkrankungsverläufen kombiniert werden, um den Stellenwert von genetischen Veränderungen in den Erregern für den klinischen Erkrankungsverlauf zu charakterisieren. 

Ausblick

Das CronoClone Projekt verbindet reale klinische Behandlungssituationen mit aktueller wissenschaftlicher Forschung und leitet aus den gewonnenen Erkenntnissen unmittelbare Konsequenzen für die Versorgung von betroffenen CF-Patienten in Deutschland und darüber hinaus ab. Die Behandlung von CF-Patienten mit NTM-Infektionen soll zukünftig besser planbar sein, sowohl hinsichtlich des zu erwartenden klinischen Verlaufs als auch der wirksamsten Therapie. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen über frei zugängliche Publikationen der breiten Öffentlichkeit zur Verfügung gestellt werden und stellen somit einen dauerhaften Gewinn für die Erforschung dieser komplexen, schwierig zu behandelnden Infektionen dar. 

Projektleiter: Dr. Carsten Schwarz, Klinikum Westbrandenburg Potsdam

Beteiligte Wissenschaftler: Prof. Dr. rer. nat. Alexander Scheffold, Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Kiel

Laufzeit: 28 Monate; 01. September 2020 – 31. Dezember 2022. 

Beantragte Kosten: 109.000 €

Ziele

Die Lungenerkrankung der Mukoviszidose ist nicht nur durch bakterielle Infektionen geprägt, auch wenn diese meist im Vordergrund stehen. Die Lunge kann auch mit Pilzen besiedelt sein, deren Krankheitswert aber nicht immer klar ist. Der Fadenpilz Aspergillus fumigatus kommt bei ca. 25% der CF-Patienten vor und kann neben Lungenentzündungen auch Komplikationen wie die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) verursachen. Aber nicht jede Besiedelung mit A. fumigatus bedeutet, dass der Patient auch eine ABPA hat, d. h. es stellt sich in der klinischen Praxis oft die Frage für den behandelnden Arzt, wann eine ABPA vorliegt. Die ABPA tritt bei bis zu 15 % der Patienten mit CF, aber zum Beispiel auch bei Patienten mit Asthma, auf. Insbesondere wenn eine ABPA spät diagnostiziert wird, können auch dauerhafte, irreversible Lungenschäden entstehen, die zum rascheren Fortschreiten der Lungenerkrankung führen. 

Die Therapie der ABPA besteht zum einen aus antientzündlich wirksamen Corticosteroiden und zum anderen aus Substanzen, die gegen Aspergillus wirksam sind (Antimykotika). Um eine Behandlung vor dem Entstehen irreversibler Veränderungen einzuleiten, ist eine möglichst frühe Diagnosestellung essentiell. In frühen Krankheitsstadien sind die Symptome der ABPA jedoch noch unspezifisch (Verengung und vermehrte Schleimverlegung der Atemwege, Atemnot) und ähnlich denen, die durch bakterielle Krankheitserreger ausgelöst werden. Deshalb wird die ABPA noch häufig zu spät oder gar nicht diagnostiziert. Die Diagnosestellung der ABPA erfolgt anhand klinischer, radiologischer und laborchemischer Kriterien (entsprechend der 2003 von der CFF veröffentlichten internationalen Standards zur ABPA Diagnostik bei CF). Ausschlaggebend ist dabei eine starke Erhöhung allergietypischer und allergenspezifischer Antikörper (IgE). Antikörper sind aber nach Antigen- oder Allergenkontakt für längere Zeit nachweisbar und spiegeln daher oft nicht die aktuelle immunologische Situation wider. Mit der kürzlich etablierten Methode der antigenreaktiven T-Zell-Anreicherung (ARTE) können pilzspezifische Immunreaktionen zeitgerechter charakterisiert werden und die ABPA Diagnostik bei CF möglicherweise verbessern. A. fumigatus löst in der Regel eine relativ geringe T-Zell Antwort aus, die bislang nicht detektierbar war – mit der ARTE Technologie werden die T-Zellen nun angereichert und sind nachweisbar – als spezifische Th1, Th2 und Th17-Zellen. In einer Anfang 2019 publizierten Pilotstudie  konnte die Arbeitsgruppe um Prof. Scheffold/Dr. Schwarz mit der ARTE-Technologie zeigen, dass A. fumigatus bei einer akuten und auch wiederkehrenden  ABPA spezifische Th-17 Zellen anreichert. Unter einer ABPA-Therapie verringerte sich diese Th-17 Immunantwort in dieser Untersuchung. Die Daten dieser Pilotstudie deuten damit darauf hin, die ARTE-Technologie für eine bessere ABPA-Diagnostik und Therapiekontrolle nutzen zu können. Die Th-17 spezifische Immunantwort bei ABPA soll demnach in dem beantragten Projekt jetzt an einer größeren Patientenkohorte mit CF und ABPA mithilfe der ARTE-Technologie überprüft werden. Dabei sollen Grenzwerte ermittelt werden, um festlegen zu können, wann eine akute ABPA vorliegt. Dazu werden Patienten mit akuter pulmonaler Verschlechterung (Exazerbation) und ABPA mit einer Kontrollgruppe von Patienten mit Exazerbation ohne ABPA, deren Immunsystem aber bereits mit A. fumigatus in Kontakt gekommen ist (sensibilisiert hinsichtlich A. fumigatus), verglichen. Außerdem soll bei Patienten mit ABPA die Aspergillus fumigatus-spezifische Immunantwort in Form von IL-17A (ausgeschüttet von Th17-Zellen) untersucht werden, von der angenommen wird, dass sie während der gezielten ABPA-Therapie absinkt. Dadurch könnte IL-17A als Marker für den Therapieerfolg verwendet werden. Da IL-17A möglicherweise bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine ABPA andere Werte aufweist als bei Patienten, die keine ABPA entwickeln, soll IL-17A auch als prädiktiver Faktor bei Patienten vor dem Auftreten einer ABPA gemessen werden. 

Methodik

Das Projekt wird in Form einer prospektiven, nicht-randomisierten, kontrollierten offenen Kohortenstudie über 18 Monate durchgeführt. Es werden 1.400-1.600 Patienten aus den beteiligten 11 CF-Zentren gescreent, von denen 59 CF-Patienten mit akuter ABPA (nach derzeit gültigem internationalen Standard diagnostiziert) und 59 CF-Patienten ohne ABPA eingeschlossen werden sollen. 

Die Patienten geben am Tag des Studienbeginns Blut- und Sputum-Proben ab, sowie zu dem Zeitpunkt, wenn sie eine Exazerbation durchmachen und 28 Tage danach. Außerdem werden sie klinisch untersucht und die Lungenfunktion gemessen, bei Exazerbationen werden auch bildgebende Verfahren eingesetzt. Das jeweilige CF-Zentrum entscheidet über eine notwendige Therapie, wenn eine ABPA auftritt. Sputumproben werden auf das Vorkommen von Pilzen untersucht, sowie Blutproben auf Antikörper (IgE). Weitere Blutproben werden von den CF-Zentren direkt nach Kiel verschickt und dort immunologisch, u.a. mit dem ARTE-Verfahren untersucht.  

Ausblick

Durch eine sensitivere ABPA-Diagnostik, die in dem Projekt untersucht werden soll, könnte eine ABPA früher diagnostiziert werden. Dadurch könnten irreversible Schäden an der Lunge verhindert und die Symptomlast bei den Patienten reduziert werden. Zudem könnten unnötige Antibiotikatherapien, die aufgrund der anfangs noch unspezifischen Symptome häufig begonnen werden, vermieden werden. Durch Messung von IL-17A könnte außerdem die Wirksamkeit der ABPA-Therapie überwacht und das Risiko für das Auftreten einer ABPA besser abgeschätzt werden. 

Darüber hinaus ist für die Zukunft vorstellbar, dass die ABPA mittels einer medikamentösen Blockade der Th17-Immunantwort behandelt werden könnte. Eine solche Therapie könnte im Vergleich zu Corticosteroiden eine bessere Verträglichkeit aufweisen. 

Projektleiter: Dr. Antje Munder (Hannover)

Beteiligte Wissenschaftler: PD Dr. Nico Lachmann, Medizinische Hochschule Hannover, Dr. Manuel Nietert, Universitätsklinik Göttingen, Prof.Dr. Michtell Drumm and Prof. Dr. Craig Hodges, Case Western Reserve University, Cleveland (Ohio)

Laufzeit: 36 Monate, 01. Oktober 2019 – 30. September 2022, kostenneutral verlängert bis 30. September 2023

Beantragte Kosten: 199.570 €

Ziele

Die Lungenerkrankung der Mukoviszidose (CF) ist geprägt von chronischer Entzündung, einem überschießenden Einströmen von Abwehrzellen des Blutes, Ansammlungen zähen Schleims und einem fortschreitenden Verlust der Lungenfunktion. Makrophagen sind sogenannte Fresszellen, die eine zentrale Rolle im zellulären Immunsystem spielen und besonders durch ihre Fähigkeit, Bakterien aufzunehmen und zu vernichten, in hohem Maße zum Gleichgewicht in der gesunden Lunge beitragen. Ihre Rolle im Szenario der CF Lungenerkrankung ist bislang aber wenig untersucht. Dabei könnte die eingeschränkte Funktion des CFTR Kanals, wie sie bei der CF vorliegt, auch in diesen professionellen Fresszellen bei der unzureichenden Bekämpfung von Krankheitserregern von Bedeutung sein. In einem Mausmodell der CF konnte die Arbeitsgruppe nach Transplantation von blutbildenden Stammzellen, die aus dem Knochenmark gesunder Spendermäuse gewonnen wurden, zeigen, dass die transplantierten Zellen erfolgreich in die Lunge der CF Mäuse einwanderten und sich dort zu Makrophagen differenzierten. Wenn diese transplantierten CF Mäuse dann über die Atemwege mit Pseudomonas aeruginosa, einem der wichtigsten Erreger der Lungenerkrankung bei CF Patienten, infiziert wurden, verlief die Infektion milder als bei Kontrolltieren. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die Arbeitsgruppe zu der Überzeugung gelangt, dass die Transplantation gesunder Makrophagen von therapeutischem Nutzen sein kann, um chronische Atemwegsinfektionen bei CF-Patienten zu bekämpfen.

Methodik

Das Projekt will deshalb einen Therapieansatz für die Verabreichung von Makrophagen in die Lunge (pulmonale Transplantation von Makrophagen = PMT) entwickeln. Außerdem soll der CFTR-Defekt in humanen Makrophagen untersucht werden, die aus induziert pluripotenten Stammzellen (iPSC) von CF-Patienten gewonnen werden und F508del-homozygot sind. Bei iPSC handelt es sich um Zellen, die durch eine künstliche Umprogrammierung wieder die Eigenschaften von Stammzellen zurückerhalten haben. Man kann so aus normalen Körperzellen eines Patienten dessen eigene Stammzelllinie erzeugen und daraus wiederum Zellen mit verschiedenen Eigenschaften herstellen, in diesem Fall Makrophagen. Weiterhin wird die Arbeitsgruppe ein weiteres CF Mausmodell (hF508del), welches das mutierte menschliche F508del-CFTR-Gen trägt, untersuchen. In ersten Studien sollen in diese hF508del-Mäuse gesunde humane Makrophagen, die aus iPSC erzeugt wurden, transplantiert werden.

Ausblick

Obwohl in der jüngsten Vergangenheit durch die Verfügbarkeit von CF-Modulatoren immense Fortschritte in der CF-Therapie erzielt wurden, leiden Patienten noch immer unter schweren chronischen Atemwegsinfektionen, einem fortschreitenden Verlust der Lungenfunktion und schweren Exazerbationen. Genau hier soll die Therapie mit Makrophagen als ergänzende, Mutations-  und Antibiotika-unabhängige Therapie für die CF-Lungenerkrankung ansetzen – vor allem aber auch für CF Patienten mit seltenen Mutationen, denen bislang gar keine Therapie mit Modulatoren zur Verfügung steht.

Projektleiter: Dr. rer. nat. Adrian Richter, Institut für Pharmazie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Mentoren: Prof. Dr. Florian Maurer, Leibniz Lungenzentrum, Forschungszentrum Borstel, Prof. Dr. Peter Imming, Pharmazeutische/Medizinische Chemie und klinische Pharmazie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Laufzeit: 24 Monate; 01. Juni 2022 – 31. Mai 2024

Fördervolumen: 152.000 €

Hintergrund

In den letzten Jahren beobachtete man weltweit, vor allem in Nordamerika und Europa, einen Anstieg der Häufigkeit von Mycobacterium (M.) abscessus bei CF-Patienten. Durch eine möglicherweise direkte Übertragbarkeit von Mensch zu Mensch könnte sowohl die Häufigkeit des Keims bei CF-Patienten ansteigen, als auch die Resistenzsituation verschärft werden und damit M. abscessus zu einem weiteren problematischen Keim für viele CF-Patienten werden. 

M. abscessus ist von Natur aus gegen viele Antibiotika resistent und kann weitere Resistenzen durch genetische Veränderungen ausbilden. Die Infektion mit M. abscessus führt bei CF-Patienten oft zu ernsthaften Symptomen mit einer schnellen Verschlechterung der Lungenfunktion. Die Therapie ist schwierig, sie ist verbunden mit mehreren Antibiotika-Kombinationen und trotzdem oft nicht erfolgreich. 

Die Suche nach neuen Wirkstoffen zur Behandlung einer M. abscessus-Infektion beinhaltet vor allem ein groß angelegtes Screening von Substanzen. Die Arbeitsgruppe hat bereits ein Screening-System entwickelt, in dem das Wachstum von M. abscessus mittels Fluoreszenztechnik quantifiziert werden kann. In diesem System wurden >500 Substanzen getestet und dabei drei identifiziert, die das Wachstum von M. abscessus deutlich beeinträchtigten. Vertreter dieser Substanzklassen sind beschrieben als Inhibitoren (Hemmstoffe) der bakteriellen RNA Polymerase, einem Enzym, das für die Bildung von bakteriellen Proteinen wichtig ist, und weitere als Inhibitoren der Gyrase B, einem Enzym, das zur Vermehrung der Bakterien gebraucht wird. Aus diesen Erkenntnissen heraus wurden bereits etwa 50 chemische Analoga der drei Substanzen hergestellt, die im Screeningtest ebenfalls wirksam gegen das Wachstum von M. abscessus waren. 

Ziele

Das Ziel des Projekts ist es, die gefundenen antimykobakteriellen Substanzen näher zu charakterisieren und sie im CF-Kontext zu untersuchen. Dazu sollen im Labor CF-ähnliche Bedingungen (Biofilm, Schleim) zur Untersuchung der Substanzen aufgebaut werden und letztendlich Isolate von CF-Patienten verwendet werden, um die Wirksamkeit der Substanzen zu testen. 

Methodik

1. Antimykobakterielle Synergietestung mit anderen Medikamenten gegen M. abscessus
Da die Infektion mit M. abscessus mit mehreren Antibiotika gleichzeitig erfolgt (Kombinationstherapie), sollen die neuen Substanzen auf Interaktionen und Synergien mit diesen Medikamenten untersucht werden. Dazu wird eine neue Methode an die Besonderheiten von M. abscessus angepasst. Es sollen dabei auch die Interaktion zwischen den neuen gegen M. abscessus-wirksamen Substanzen und einigen typischen anderen CF-Medikamenten untersucht werden. 

2. Untersuchung der antibakteriellen Wirksamkeit unter CF-relevanten Bedingungen
Da die Bedingungen des Wachstums von Keimen in ihrer natürlichen Umgebung, der Lunge, nicht den Wachstumsbedingungen im Labor entsprechen, und mögliche Medikamente in dieser Umgebung eine veränderte Wirksamkeit haben können, wird ein Untersuchungsmodell etabliert, das die natürliche Umgebung z.B. Biofilmbildung und Schleim simuliert. Dabei soll nicht nur ein natürliches Wachstumsumfeld erschaffen werden, sondern auch die Erkenntnisse aus der M. abscessus -Fluoreszenzmarkierung des Screeningstest übertragen werden, um das Wachstum der Keime quantifizierbar zu machen.

3. Analyse der Wirksamkeit der neuen Substanzen auf M. abscessus-Isolate von CF-Patienten
M. abscessus kann sich durch das Wachstum in der Lunge verändern, so dass es wichtig ist, Medikamente an Isolaten zu untersuchen, die aus der Lunge von CF-Betroffenen stammen. Die klinischen M. abscessus-Isolate von CF-Patienten sind im Labor von Prof. Maurer vorhanden und können für die Untersuchungen verwendet werden. Die neuen Substanzen werden mit einer erprobten Methode zur Feststellung der Empfindlichkeit von Keimen gegenüber Antibiotika untersucht. 

Ausblick

Wenn sich die in dem Projekt zu untersuchenden Medikamenten-Kandidaten gegen M. abscessus in den Versuchen als wirksam erweisen, können nach der im Projekt erfolgten prä-klinischen Untersuchung zu Medikamenten weiterentwickelt werden. Darüber hinaus werden in dem Projekt aber auch Methoden etabliert, um zukünftig weitere Substanzen zur Bekämpfung von M. abscessus auf hohem Niveau zu analysieren. 

Projektleitung: Dr. bio.hum. Franziska Miegel, Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie, Uniklinik Hamburg-Eppendorf 

Kooperationspartner: Carina von Stackelberg, Psychologin (Uniklinik Hamburg-Eppendorf) 

Laufzeit: 12 Monate; 01. Dezember 2022 bis 30. November 2023

Fördervolumen:  19.290 €

Hintergrund

Die psychische Belastung, an einer chronischen Erkrankung zu leiden, ist groß. Bei Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) liegt neben der Krankheitsbelastung auch eine hohe Therapielast vor. Viele Betroffene leiden unter Ängsten und Depressionen, aber auch an düsteren Zukunftsgedanken, Versagensängsten und anderem. Auch in Zeiten hocheffektiver Modulatortherapien treten psychologische Symptome nicht in den Hintergrund und auch diese neuen Therapien können Unsicherheiten und Ängste mit sich bringen. 
Psychologische Symptome können die Motivation zur Therapie und die Bewältigung des Alltags erheblich einschränken, die wiederum eine Verschlechterung der Grunderkrankung inklusive einer verkürzten Lebenszeit verursachen.  
Die effektive Behandlung psychologischer Symptome ist daher wichtig, aber psychologische Unterstützung fehlt häufig, da zu wenig Therapiemöglichkeiten existieren und lange Wartezeiten für Psychotherapien die Regel sind. 
Die Psychologinnen Franziska Miegel und Carina von Stackelberg haben das Selbsthilfebuch „Muko Help: Therapie für die Seele“ verfasst, um Betroffenen eine Hilfestellung zu geben, ihre seelische Verfassung selbst zu erfassen und zu stabilisieren. Das Ziel des Buches ist es, neben der Verbesserung von Symptomen wie Angst und Depression auch die Therapietreue zu verbessern. 

Ziele

In dem Projekt soll die Wirksamkeit des Selbsthilfebuchs „Muko Help: Therapie für die Seele“ evaluiert werden. Dabei soll die Verbesserung von psychopathologischen Symptomen, aber auch die Auswirkung auf den Gesundheitszustand untersucht werden. Die Untersuchung wird als Pilotprojekt angesehen, dem bei erfolgreicher Evaluation eine größere Untersuchung sowie die digitale Umsetzung folgen soll.

Methodik

Die Antragstellerinnen planen eine anonymisierte Online-Studie, die Patienten, die das Buch erhalten (Intervention) und Patienten als Kontrollgruppe (Patientengruppe, die zunächst ohne die Zurverfügungstellung des Buchs in die Untersuchung einbezogen werden), umfasst. Die Teilnehmer werden zu verschiedenen Zeitpunkten mit evaluierten internationalen Online-Fragebögen nach ihren psychologischen Symptomen gefragt. Dabei werden neben Angst und Depressionen auch die Therapietreue, Lebensqualität, das Selbstwertgefühl und der allgemeine gesundheitliche Zustand abgefragt. 

Ausblick 

Das Buch „Muko Help: Therapie für die Seele“ soll nach erfolgreicher Evaluation in diesem Projekt öffentlich verfügbar werden. Damit sollen sich CF-Betroffene bei psychologischen Symptomen auch selbst helfen können. Damit kann all denen eine Hilfestellung an die Hand gegeben werden, die keine Möglichkeit einer zeitnahen Psychotherapie finden. 

Projektleiter: Andrew Tony-Odigie (M.Sc.), Zentrum für Infektiologie, Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universität Heidelberg

Beteiligte Wissenschaftler: Prof. Dr. med. Alexander Dalpke, Abteilung für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universitätsklinikum Heidelberg; Dr. Buqing Yi, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Virologie, Universitätsklinikum Dresden

Laufzeit: 6 Monate; 01. November 2022- 30. April 2023

Fördervolumen: 20.000 €

Hintergrund

Patienten mit Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) leiden unter wiederkehrenden Lungen-Infektionen, deren Hauptursache Bakterien sind. Insbesondere chronische Infektionen der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa (PA) kommen bei vielen CF-Patienten mit steigendem Alter häufig vor und können zu einer plötzlichen Verschlechterung der Lungenfunktion (Exazerbation) führen, die den gesamten Gesundheitszustand des Patienten belasten. Dazu kommt eine überschießende Immunantwort des Körpers, wodurch die Entzündung des Lungengewebes verstärkt wird. 
Die Lunge ist im gesunden Zustand nicht steril, sondern von verschiedenen Bakterienarten bewohnt, die keinen Schaden in der Lunge anrichten. Sie erhalten vielmehr die Lungengesundheit. Diese Bakterien leben von den Abfallprodukten anderer Zellen, sie werden auch als Kommensalen (lat. Commensalis: Tischgenosse) bezeichnet. Bakterienarten beeinflussen sich gegenseitig in ihrem Wachstum und ihrer Verbreitung, beispielsweise können schädliche Bakterien wie PA andere Bakterien abtöten oder am Wachstum hindern. Aber auch die Bakterien der gesunden Flora können Einfluss auf die schädlichen Bakterien haben. 
Vorarbeiten der Arbeitsgruppe (gefördertes Projekt 1805 Dalpke, 2021) haben gezeigt, dass bestimmte Strepotococcus-Arten einen hemmenden Effekt auf PA haben und dabei auch die Entzündungsreaktion im Gewebe abmildern. Es ist aber bisher noch nicht geklärt, auf welchem Mechanismus diese Reaktion basiert und welche bakteriellen Substanzen dabei eine Rolle spielen. Einige bekannte Mechanismen und Substanzen (z.B. die Konkurrenz um Eisen, Produktion von reaktivem Sauerstoff) wurden von der AG bereits ausgeschlossen. Dabei wurde auch deutlich, dass der pH-Wert eine Rolle spielen könnte und es wird vermutet, dass kurzkettige Fettsäuren (SCFA), die durch Streptokokken produziert werden, einen Einfluss auf die Pathogenität von PA und die Modulation der Entzündung haben könnten. Der protektive Effekt von SCFA im Verdauungstrakt wurde von anderen Arbeitsgruppen bereits gezeigt, aber für die Situation in den Atemwegen gibt es noch keine Untersuchungen mit eindeutigen Ergebnissen. 

Ziele

Das Projekt soll den Einfluss von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) auf das Wachstum von verschiedenen Bakterien, die bei CF vorkommen, und auf die Entzündungsreaktion im Gewebe untersuchen. 

Methodik

Ziel 1: Messung der Sekretion von SCFA durch verschiedene kommensale Bakterien aus der CF-Lunge

Für die Messung werden SCFA von 65 Kommensalen-Isolaten aus der CF-Lunge identifiziert, die das wirksamste Spektrum haben (in Kooperation mit Firma Lipidomix GmbH). Daraus sollen einzelne oder ein Cocktail aus wirksamen SCFA identifiziert werden, die ein vielversprechendes protektives Potential haben. 

Ziel 2: Untersuchung der gefundenen SCFA auf ihre antibakterielle Wirkung

Für die Untersuchung werden die typischen CF-Pathogene berücksichtigt (PA, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Haemophilus influenza, Burkholderia spp., Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli). Die Bakterien werden kultiviert, mit unterschiedlichen Konzentrationen der SCFA zusammengebracht und das Wachstum der Bakterien analysiert.

Ziel 3: Einfluss von ausgewählten SCFA auf die Immunstimulation bei PA-Infektion 

CF-Zellkulturen (Zellen mit F508del-Mutation) werden mit PA infiziert und danach mit SCFA behandelt. Im Zellkulturmedium können dann Entzündungsparameter (Zytokine) gemessen werden. Die Ergebnisse sollen in einem in der AG etablierten Lungengewebe-Modell (Mäuse-Lungengewebe) bestätigt werden. 

Ausblick

Die Modulation der Mikroumgebung der Lunge mit SCFA könnte die Infektion der Lunge mit schädlichen Keimen wie PA erschweren und die Immunabwehr gezielt stärken. Daraus ergeben sich direkte therapeutische Optionen, aber auch die Möglichkeit, die Wirksamkeit von anderen antibakteriellen Therapien zu unterstützen. 

Projektleiter: Prof. Dr. Martin Witzenrath und Dr. Gopinath Krishnamoorthy, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin 

Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Geraldine Nouailles, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Prof. Dr. Kai Papenfort, Institut für Mikrobiologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena

Laufzeit: 12 Monate; 1. Mai 2022 – 30. April 2023, kostenneutral verlängert bis 31. Juli 2023

Fördervolumen: 19.000 €

Hintergrund

Patienten mit Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) leiden unter wiederkehrenden Lungen-Infektionen, deren Hauptursache Bakterien sind. Insbesondere chronische Infektionen der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa (PA) kommen bei vielen CF-Patienten mit steigendem Alter häufig vor. Diese Infektionen können zu einer plötzlichen Verschlechterung der Lungenfunktion (Exazerbation) führen, die den Gesundheitszustand des Patienten belasten. Die bei der Infektion mit PA auftretenden Resistenzen gegen die Therapie erschweren die nachhaltige Bekämpfung der Infektion. 
Resistenzen gegenüber einer Therapie erfolgen bei Bakterien nicht allein dadurch, dass die Bakterienzelle eigene Abwehrstrategien gegen Antibiotika entwickelt, sondern auch indem Bakterien sich z. B. in einen Biofilm zurückziehen oder eine Hülle aus Alginat produzieren, welche die Therapie nicht durchdringen kann. Diese Mechanismen werden auch als Persistenz (weil die bakterielle Infektion trotz Therapie bestehen bleibt) oder Toleranz (weil die Bakterien die Therapie tolerieren, ohne abgetötet zu werden) bezeichnet. 
Persistenz und Toleranz beziehen sich aber nicht auf Antibiotika-Therapien allein, auch gegen Bakteriophagen können sich Pseudomonaden auf diese Weise wehren. Bakteriophagen sind auf Bakterien spezialisierte Viren, die Bakterien abtöten können. Die molekularen Mechanismen, wie sich diese Persistenz/Toleranz bei PA entwickelt, sind bisher nicht vollständig bekannt.
Es wird angenommen, dass der bakterielle Mechanismus, welcher der Produktion von Alginat-Hülle oder Biofilm zugrunde liegt, auf die gleiche Weise funktioniert – egal ob er durch die Antibiotika-Therapie oder den Angriff durch Bakteriophagen ausgelöst wird. Bakterien und Bakteriophagen stehen dabei in einem ständigen Konkurrenzkampf ums Überleben: die bakterielle Entwicklung von Resistenzmechanismen und deren Überwindung durch die Bakteriophagen führen zu einer Ko-Evolution. Eine Hülle aus Alginat oder einen Biofilm können aber auch Phagen nicht überwinden, weil sie diese mechanische Barriere nicht durchdringen können.
Um eine wirksame Methode zu finden, die Persistenz und Toleranz zu überwinden, ist es wichtig, die zugrundeliegenden Mechanismen der Alginat- und Biofilmproduktion auf molekularer Ebene zu verstehen. Ein Modell dafür kann die Infektion von Pseudomonaden mit Bakteriophagen sein.

Ziele

Das Ziel des Projekts ist es, den molekularen Mechanismus zu identifizieren, der hinter der bakteriellen Persistenz/Toleranz bzw. deren Regulation steht. Weiterhin soll untersucht werden, ob die Hemmung der bakteriellen Persistenz/Toleranz durch sog. „Small Molecules“ (Moleküle, die klein genug sind, um in Zellen eindringen zu können) dazu führt, ihre Entwicklung zu stoppen und die Wirksamkeit der antimikrobiellen Therapie zu steigern. 

Methodik

Ziel 1: Identifikation des molekularen Mechanismus der Persistenz/Toleranz: 
Um die Reaktion von PA auf die Infektion mit Bakteriophagen klären zu können, werden verschiedene PA-Stämme, darunter auch Isolate von Mukoviszidose-Betroffenen, untersucht. 
Die Unterschiede in der Reaktion soll über die Messung der Genaktivität erfolgen (Transkriptom-Analyse). Darüber können Informationen gewonnen werden, welche Proteine die untersuchten Bakterienstämme bilden, um sich gegen die Bakteriophagen zu wehren.  

Ziel 2: Wirksamkeit von Small Molecules: 
Die Arbeitsgruppe hat bereits in dem PA-Laborstamm beobachtet, dass die Zugabe von L-Cystein zum Zeitpunkt der Infektion mit Bakteriophagen dazu geführt hat, dass das Überleben der Bakterien deutlich reduziert wurde. Für das Projekt soll nun die Zugabe von L-Cystein an PA-Isolaten von CF-Patienten untersucht werden, sowohl an PA in einem Biofilm als auch an einzelnen PA ohne Biofilm. Die Untersuchung von L-Cystein soll außerdem als Vorlage zur Entwicklung ähnlicher Small Molecules genutzt werden, die als therapeutische Option nutzbar sein könnten. 

Ausblick

Wenn die Mechanismen der bakteriellen Persistenz/Toleranz besser verstanden werden, können zukünftige Therapieansätze dagegen ausgerichtet werden. Die Untersuchung und Entwicklung von Small Molecules kann dabei helfen, die Mechanismen der Persistenz bzw. Toleranz von PA zu überwinden und die Therapie mit Antibiotika, aber auch mit Bakteriophagen zukünftig effektiver zu machen. 

Projektleiter: Dr. Markus Weckmann, Universität Lübeck, Abt. für pädiatrische Pneumologie und Allergologie 

Beteiligte Wissenschaftler: PD Dr. med. Anna-Maria Dittrich, Hannover, Prof. Dr. med. Alexander Möller, Zürich, Dr. med. Andreas Jung, Zürich

Laufzeit: 12 Monate; 01.02.2021 – 31.01.2022, kostenneutral verlängert bis zum 31.07.2022

Fördervolumen: 20.000 €

Hintergrund

Bei Patienten mit Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) sind strukturelle Veränderungen des Lungengewebes schon im frühen Kindesalter nachweisbar, auch wenn die Lungenfunktion noch nicht stark eingeschränkt ist. Diese Veränderungen sind u. a. auf die durch Mukoviszidose verursachte Entzündung zurückzuführen und resultieren schließlich in einer Fibrose der Lunge. Eine Fibrose entsteht durch vermehrte Einlagerung von Bindegewebsbestandteilen zu deren Hauptbestandteilen Kollagenfasern gehören. Dadurch verliert das Lungengewebe seine Elastizität und das Atmen wird erschwert und die Lungenfunktion wird schlechter. 
Bereits vor der ersten Infektion mit Keimen wird durch das körpereigene Immunsystem eine Entzündung im Lungengewebe verursacht. Neutrophile Granulozyten, eine Form der weißen Blutkörperchen, produzieren bei diesen Entzündungsvorgängen u. a. Proteasen. Proteasen sind Enzyme, die Eiweißstrukturen im Gewebe angreifen und damit die Grundlage für einen Umbau des Bindegewebes der Atemwege bilden. 
Um die Aktivität von Proteasen zu erkennen, gibt es neuartige Biomarker, die im Blut messbar sind (sog. Serologische Neo-Epitop Biomarker der extrazellulären Matrix). Einer dieser Biomarker für Lungengewebsumbau entstammt dem Molekül Kollagen 6 (COL6). Bei der Bildung von fibrotischem Gewebe in den Atemwegen wird mehr Kollagen produziert als abgebaut. Der natürliche Abbau von Kollagen 6 wird durch den COL6-Wert bestimmt, während die Produktion von Kollagen durch den Pro-COL6-Wert abgebildet wird. Ein geändertes Verhältnis von COL6 zu Pro-COL6 weist unter Umständen auf einen aktiven Umbau des Lungengewebes hin. Beide Werte können im Blut gemessen werden, es gibt aber keine Grenzwerte oder Normwerte, mit denen man den Zustand des Lungengewebes beurteilen könnte. 
In einer Pilotstudie der Arbeitsgruppe wurde festgestellt, dass auch eine Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (PA) durch diesen Biomarker abgebildet werden kann. Außerdem korreliert die Lungenfunktion, gemessen als FEV1, mit den Werten von COL6 und Pro-COL6. Diese ersten Ergebnisse könnten bedeuten, dass das COL6/Pro-COL6-Verhältnis ein Biomarker für den Umbau des Lungengewebes ist, bei einer Infektion mit PA Hinweise auf den Zustand des Lungengewebes geben kann und ein Maß für gute Lungenfunktion ist.

Ziele

Das Ziel des Projekts ist den Kollagen-Aufbau in der Lunge von CF-Patienten im Verhältnis zum Abbau darzustellen und hinsichtlich der Identifikation eines prognostisch nutzbaren Biomarkers zu analysieren. Dazu sollen, basierend auf den Ergebnissen der Pilotstudie, mit COL6/Pro-COL6 weitere CF-Patienten untersucht werden, um die Korrelation des COL6/Pro-C6-Verhältnisses mit dem Lungengewebsumbau und der Lungenfunktion festzustellen. Mit diesen Ergebnissen soll eine Vorhersage der Krankheitsprogression der Lunge ermöglicht werden. 

Methodik

Es werden Proben von Patienten des Kinderhospitals Zürich und der MHH eingeschlossen. Die Bestimmung der COL6/Pro-COL6-Werte erfolgt aus bereits vorliegenden Serumproben. Die Ergebnisse werden dann mit den in der Datenbank vorliegenden longitudinalen klinischen Daten zur Lungenfunktion und dem PA-Befund analysiert. 

Ausblick

Das Projekt soll ermöglichen, strukturelle Veränderungen im Lungengewebes frühzeitig zu erkennen, indem durch die Messung von Biomarkern im Blut (COL6/Pro-COL6-Werte) eine Voraussage der Umwandlung von Lungengewebe in fibrotisches Gewebe getroffen werden kann. 
 

Projektleiter: Prof. Dr. Gernot Rohde, Med. Klinik I, Abt. für Pneumologie und Allergologie, Uniklinik Frankfurt/Main

Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Carla Bellinghausen, Abt. für Pneumologie und Allergologie, Uniklinik Frankfurt/Main
Dr. Christian Hügel, Christiane Herzog Zentrum, Frankfurt/Main
Dr. Christina Smaczny, Christiane Herzog Zentrum, Frankfurt/Main
Prof. Dr. Sandra Ciesek, Institut für Medizinische Virologie, Uniklinik Frankfurt
Prof. Dr. Ralf Schubert, Labor für Experimentelle Pneumologie, Uniklinik Frankfurt

Laufzeit: 24 Monate; 1. März 2021 – 28. Februar 2023

Fördervolumen: 20.000 €

Hintergrund

Patienten mit Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) leiden unter wiederkehrenden Lungeninfektionen, deren Hauptursache Bakterien sind. Insbesondere chronische Infektionen der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa kommen bei vielen CF-Patienten mit steigendem Alter häufig vor. Diese Infektionen können zu einer plötzlichen Verschlechterung der Lungenfunktion (Exazerbation) führen, die den gesamten Gesundheitszustand des Patienten belasten.
Virusinfektionen werden im klinischen Alltag oft nicht berücksichtigt, u.a. weil nur wenige Therapien gegen Viren verfügbar sind. Daher ist auch die Rolle von Virusinfektionen bei Exazerbationen noch weitgehend unklar, es wird aber vermutet, dass sie eine Exazerbation verschlechtern oder sogar auslösen können, insbesondere, wenn bereits eine bakterielle Infektion vorliegt. In Beobachtungsstudien an CF-Patienten wurde bei Exazerbationen in bis zu 52% der Fälle eine Virusinfektion entdeckt.

Es gibt zudem bereits einige Untersuchungen an nicht-CF-Patienten, die beispielsweise bei einer Infektion mit Hämophilus influenzae-Bakterien gezeigt haben, dass die Infektion mit Rhinoviren verstärkt wird. Ebenso kann durch Hämophilus influenzae die Entzündung der Lunge bei einer Infektion mit dem RSV (Respiratory Syncytial Virus) angefacht werden.

Bei chronischer PA-Infektion konnte in Zellkulturen gezeigt werden, dass bestimmte sekretorische Proteine von PA die Immunantwort so beeinflussen können, dass Viren weniger effektiv beseitigt werden können. Die sekretorischen PA-Proteine degradieren Zytokine (Botenstoffe des Immunsystems) in einer Weise, dass eine effektive Immunantwort über toxische T-Zellen (CD8+ T-Zellen) gegen Viren verhindert wird. Eine Interaktion von Bakterien mit dem Immunsystem, wodurch dieses weniger effektiv auf Viren reagieren kann, wird aufgrund dieser Erkenntnisse angenommen. Es ist allerdings noch nicht klar, wie die Interaktion von PA und Viren bei CF-Patienten tatsächlich aussieht.

Die Forscher möchten daher die Unterschiede bei Virusinfektionen zwischen PA-negativen CF-Patienten und CF-Patienten mit chronischer PA-Infektion untersuchen. Ein besseres Verständnis der Interaktion von PA und Viren bei CF-Patienten könnte das therapeutische Management von Exazerbationen verbessern.

Ziele

In dem Projekt soll der Einfluss einer chronischen PA-Infektion auf eine Virusinfektion untersucht werden. Es wird aus Vorarbeiten vermutet, dass eine chronische PA-Infektion die Entzündung und den Schweregrad einer akuten Virusinfektion der Lunge bei CF-Patienten verändert.

Methodik

Es sollen 30 CF-Patienten aus dem Christiane Herzog Zentrum Frankfurt rekrutiert werden, 15 mit chronischer PA-Infektion und 15 ohne PA-Infektion. Die Studie wird über zwei Winter (jeweils Oktober bis April) durchgeführt. Die Patienten werden im Zeitraum von August bis Oktober in die Studie eingeschlossen und einer Basisuntersuchung (Entzündungsprofil) unterzogen. Während der Wintermonate nehmen die Patienten monatlich selbst Abstriche aus dem Nasenraum und senden diese an das CF-Zentrum. Die Abstrichtupfer können die Virus-DNA/RNA über mehrere Tage bei Raumtemperatur erhalten.

Bei einer klinischen Verschlechterung sollen die Patienten zusätzliche Abstriche nehmen und sich in der Klinik vorstellen. Dort werden Sputumproben und Nasenabstriche auf bakterielle und Virusinfektionen untersucht, sowie die Lungenfunktion gemessen. Außerdem wird über Entzündungsparameter im Blut und Sputum (CRP, Zytokine IL-6, IL-1β, CXCL-8, CXCL-10) die Reaktion der Immunzellen untersucht.

Ausblick

Durch die regelmäßige Entnahme von mikrobiologischen Proben über die Wintermonate soll die Entstehung und der Verlauf von Exazerbationen systematisch untersucht werden. Eine mögliche gegenseitige Beeinflussung von bakteriellen und viralen Infektionen soll damit erforscht werden. Die Ergebnisse des Projekts könnten in das therapeutische Management und die Risikoabschätzung bei Exazerbationen einfließen und eine bessere Vorhersage über das Risiko einer Exazerbation erlauben.

Projektleiter: PD Dr. Volker Rickerts, Robert Koch-Institut 

Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Carsten Schwarz, Charité Berlin; Dr. Oliver Voigt und Dr. Anna Gorbuschina, Bundesanstalt für Materialforschung und Prüfung Berlin; Dr. Oliver Cornely, Zentrum für klinische Studien, Universität Köln

Laufzeit: 24 Monate, 1. Januar 2021 – 31. Dezember 2022

Fördervolumen: 19.200 €

Ziele

Die Arbeitsgruppe des Antragstellers hat aus Vorarbeiten Hinweise, dass Scedosporium mit Cyp51-Genvarianten Azol-Resistenzen aufweisen. Um einen möglichen ursächlichen Zusammenhang von Cyp51-Variationen und Azol-Resistenzen zu untersuchen, werden in dem Projekt genetische und mikrobiologische Untersuchungen an seriellen Scedosporium-Isolaten durchgeführt um zu zeigen ob die Cyp51-Variationen der Grund für eine erworbene Azolresistenz sind. Das Vorkommen deratiger Variationen in deutschen Isolaten wird bestimmt. Weiterhin ist geplant, an den Azol-resistenten Scedosporium die Wirksamkeit neuer Antimykotika zu untersuchen.

Methodik

Um zu bestätigen, dass Cyp51-Mutationen bei Scedosporium apiospermum kausal mit einer Resistenz gegenüber Azolen und damit dem Anstieg der minimalen Hemmkonzentration (MIC) verbunden ist, wird zunächst das Cyp51-Gen in unveränderter und in mutierter Form aus Scedosporium apiospermum isoliert und in ein Wirtssystem (S. cerevisiae) eingebracht. Dadurch kann das Genprodukt (Protein) gewonnen und analysiert werden. Auf dieser Basis werden auch Resistenztestungen durchgeführt, indem geprüft wird, ob das mutierte Cyp51-Gen auch in diesem experimentellen Wirtssystem eine Azol-Resistenz verursacht.
Die Arbeitsgruppe kooperiert für das Projekt mit dem CF-Zentrum der Charité Berlin und hat dadurch Zugriff auf Scedosporium-Isolate von CF-Patienten aus verschiedenen Jahren sowie den dazugehörigen klinischen Daten. Verfügbar sind sequentielle Proben, d.h. verschiedene Isolate von einzelnen Patienten in zeitlichen Abständen. 
Bei Isolaten von einem Patienten soll nun die genetische Veränderung der Scedosporien im Verlauf der Besiedelung genauer angeschaut werden: Dafür wird das vollständige Genom sequenzieller Scedosporium-Isolate eines CF-Patienten sequenziert. Die sequentiellen Proben entstammen verschiedenen Zeitpunkten, während der Patient eine Voriconazol-Therapie durchlaufen haben. Dadurch kann die Entwicklung einer Resistenz auf genetischer Ebene beobachtet werden. Nicht nur das Cyp51-Gen wird dabei berücksichtigt, sondern alle genetischen Veränderungen werden analysiert.
Danach werden die Isolate hinsichtlich ihrer phänotypischen Eigenschaften untersucht, also der Wachstumsrate bei verschiedenen Temperaturen, Melanin-Produktion und Sporenbildung. Außerdem wird in einem Modell der Wachsmotte (Galleria mellonella) die krankmachende Wirkung (Virulenz) der Pilze untersucht.  
Die grundsätzliche Häufigkeit von Resistenzen und Cyp51-Mutationen bei Scedosporien wird ebenfalls untersucht. Dies erfolgt anhand einer Sammlung von 100 Scedosporien-Isolaten aus den Jahren 2011-2019, die dem Projektleiter über das Deutsche Referenzlabor für Scedosporium zur Verfügung steht.
Darüber hinaus wird in dem Projekt die in vitro-Aktivität neuerer Antimykotika auf Azol-resistente Scedosporium-Isolate getestet, um mögliche neue Behandlungsoptionen zu erkennen. 

Ausblick

Wenn sich die genetischen Veränderungen im Cyp51-Gen bestätigen, kann dies die Diagnostik von resistenten Scedosporium-Stämmen erleichtern, sowie das Verständnis von der Verbreitung dieser Pilze verbessern. Dadurch können sowohl die Behandlung der Pilzinfektionen als auch prophylaktische Maßnahmen erleichtert werden. Durch die Testung neuer Antimykotika besteht außerdem das Potenzial, neue Behandlungsoptionen für Azol-resistente Scedosporien zu erhalten und damit die Therapieerfolge zu verbessern. 

Reaktive T-Zellen gegen das Pseudomonas aeruginosa Typ VI Sekretionssystem bei Mukoviszidose-Patienten (Bacher, Projekt 2103, Abschluss)

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Quantifizierung der Lungendurchblutungsstörungen in der Magnet-resonanztomographie der Lunge mittels künstlicher Intelligenz (Wielpütz, Projekt 2006, Abschluss)

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Untersuchung der Funktion des Chloridkanals TMEM16A in der Mukoviszidose-Lunge mittels induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) (Martin, Projekt 1807, Abschluss)

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Serologische Biomarker für Exophiala dermatitidis in der Lunge von Mukoviszidose-Patienten Titel (Grehn/Schwarz, Projekt 2007, Abschluss)

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Molekulare Epidemiologie von M. abscessus bei Mukoviszidose-Patienten in Deutschland (MOMA-CF) (Hogardt, Projekt 2003, Abschluss)

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• Fachpublikationen:
  • Antimicrobial Susceptibility and Phylogenetic Relations in a German Cohort Infected with Mycobacterium abscessus. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Antibiotikaallergien bei Mukoviszidose - Entwicklung von Strategien zur Diagnostik und zum Management (Röhmel, Projekt 1705, Abschluss)

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• Fachpublikationen:
  • Drug allergy to CFTR modulator therapy associated with lumacaftor-specific CD41 T lymphocytes (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Identifikation von extrazellulären Antigenen und Virulenzfaktoren von Pseudomonas aeruginosa unter anaeroben Bedingungen (S. Schwarz, Projekt 1904, Abschluss)

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Immuntest für die Diagnose einer Mykobakterium-abcessus Infektion (Steindor, Lindemann, Projekt 1902, Abschluss)

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• Fachpublikationen:
  • Species-Specific Interferon-Gamma Release Assay for the Diagnosis of Mycobacterium abscessus Complex Infection (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Einfluss des Atemwegmikrobioms auf Immunantworten und Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa bei Zystischer Fibrose (Dalpke, Projekt 1805, Abschluss)

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• Fachpublikationen:
  • Relationship between airway dysbiosis, inflammation and lung function in adults with cystic fibrosis

Aufschlüsselung der antibiotischen Resistenzmechanismen und der Dynamik resistenter Staphylococcus aureus Isolate während der chronischen Atemwegsinfektion von Mukoviszidose Patienten (Kahl, Projekt 1806, Abschluss)

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• Fachpublikationen:
  • The Virulence Potential of Livestock-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Cultured from the Airways of Cystic Fibrosis Patients (Vollversion kostenfrei verfügbar)
  • Association of Diverse Staphylococcus aureus Populations with Pseudomonas aeruginosa Coinfection and Inflammation in Cystic Fibrosis Airway Infection 
  • Staphylococcus aureus and Cystic Fibrosis—A Close Relationship. What Can We Learn from Sequencing Studies? (vollversion kostenfrei verfügbar)

     

Signalübermittlung in Abwehrzellen der Lunge von CF-Patienten (Albrecht, Projekt 1604, Abschluss 2020)

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• Fachpublikationen:
  • IL-17A from innate and adaptive lymphocytes contributes to inflammation and damage in cystic fibrosis lung disease 
  • Interleukin-17A and interleukin-22 production by conventional and non-conventional lymphocytes in three different end-stage lung diseases

Erhebung zur aktuellen Praxis physiotherapeutischer Maßnahmen bei Kindern und Jugendlichen (Hellmuth, Projekt 1802, Abschluss 2020)

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Zelltod durch Ferroptose bei Mukoviszidose (Kunzelmann, Projekt 1903, Abschluss 2020)

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• Fachpublikationen:
  • Contribution of Anoctamins to Cell Survival and Cell Death (Vollversion kostenfrei verfügbar) 

Das Mikrobiom des Bluts als Biomarker der Lungenerkrankung bei Mukoviszidose (Bals, Projekt 1804, Abschluss 2020)

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Untersuchungen zur Regulation der Entzündung bei Mukoviszidose auf genetischer Ebene (Eickmeier, Projekt 1801, Abschluss 2020)

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Untersuchung zu dem Zusammenhang zwischen der familiären Situation und dem Krankheitsverlauf bei Mukoviszidose (Heinzmann, Projekt 1703, Abschluss 2019)

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Mutationen als Modulatoren der CF Heterogenität (Ignatova, Projekt 1603, Abschluss 2019)

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• Fachpublikationen: 
  • Timing during translation matters: synonymous mutations in human pathologies influence protein folding and function. Biochemical Society Transactions.
  • Alteration of protein function by a silent polymorphism linked to tRNA abundance. PLOS Biology. (Vollversion kostenfrei verfügbar.)
  • Slowing ribosome velocity restores folding and function of mutant CFTR. The Journal of Clinical Investigation.

Untersuchung einer neuen Methode zur quantitativen Analyse der Protease-Aktivität in Sputum-Proben von CF-Patienten (Dittrich, Projekt 1605, Abschluss 2018) 

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• Fachpublikationen: 
  • Elastase activity on sputum neutrophils correlates with severity of lung disease in cystic fibrosis. European Respiratory Journal.
  • Elastase Exocytosis by Airway Neutrophils Is Associated with Early Lung Damage in Children with Cystic Fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 

Verbesserung der F508del-CFTR-vermittelten Restchloridleitfähigkeit durch die Glykosylierungsenzyme der MGAT-Familie (Stanke, Projekt 1503, Abschluss 2018)

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Entwicklung einer inhalativen Darreichung  zur Regulation der Cytokin Sekretion als neuer therapeutischer Ansatz zur Behandlung der Mukoviszidose (Schneider, Projekt 1702, Abschluss 2018)

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• Fachpublikationen:
  • Mucus-penetrating solid lipid nanoparticles for the treatment of cystic fibrosis: Proof of concept, challenges and pitfalls. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.
  • siRNA delivery to macrophages using aspherical, nanostructured microparticles as delivery system for pulmonary administration

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Auswirkungen eines teilweise überwachten körperlichen Trainings bei Mukoviszidose: eine internationale randomisierte kontrollierte Multizenterstudie (ACTIVATE-CF) (Hebestreit, Projekt 1402, Abschluss 2018)

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• Fachpublikationen:
  • Effects of a partially supervised conditioning programme in cystic fibrosis: an international multi-centre randomised controlled trial (ACTIVATE-CF): study protocol. BMC Pulmonary Medicine. (Vollversion kostenfrei verfügbar)
  • Cystic fibrosis relate diabetes is not associated with maximal aerobic exercise capacity in cystic fibrosis: a cross-sectional analysis of an international multicenter trial

Untersuchung von STAT3 Inhibitoren zur Erhöhung der CFTR Gen Expression und CFTR vermittelten Chlorid Sekretion (Stanke, Projekt 1601, Abschluss 2017)

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• Fachpublikationen:
  • Analysis of cystic fibrosis patient survival confirms STAT3 as a CF modifying gene with changing impact over time (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Entwicklung einer kausalen CF-Therapie durch CFTR-aktivierende „Nanobodies“ (Govaerts, Projekt 1202, Abschluss 2017)

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• Fachpublikationen: 
  • Domain-interface dynamics of CFTR revealed by stabilizing nanobodies. Nature Communications. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Vergleich der Sensitivität von Multiple Breath Washout und Thorax-MRT als nicht-invasive Endpunkte der frühen CF-Lungenerkrankung (Stahl, Projekt 1501, Abschluss 2017)

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• Fachpublikationen:
  • Comparison of Lung Clearance Index and Magnetic Resonance Imaging for Assessment of Lung Disease in Children with Cystic Fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. (Vollversion kostenfrei verfügbar)
  • Three-center feasibility of lung clearance index in infants and preschool children with cystic fibrosis and other lung diseases. Journal of Cystic Fibrosis.

Evaluierung eines optischen Testsystems zur Bestimmung der Resistenzprofile von biofilmgewachsenen Pseudomonas aeruginosa CF Isolaten (Häußler, Hannover, Projekt 1401, Abschluss 2016)

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• Fachpublikationen: 
  • Towards individualized diagnostics of biofilm-associated infections: a case study. npj Biofilms and Microbiomes. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Untersuchung der Lebensdauer von Neutrophilen im Blut und Lungengewebe von Patienten mit Mukoviszidose (Hartl und Koendermann, Projekt 1209, Abschluss 2016)

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Häufigkeit und Charakterisierung von Azol-Resistenz bei Aspergillus fumigatus in CF Patienten in Deutschland (Steinmann, Projekt 1502, Abschluss 2016)

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  • Prevalence and characterization of azole-resistant Aspergillus fumigatus in patients with cystic fibrosis: a prospective multicentre study in Germany. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Charakterisierung der Mechanosensitivität des CFTR – Kanals (Vitzthum, Gießen, Projekt 1204, Abschluss 2015)

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  • Mechanosensitive activation of CFTR by increased cell volume and hydrostatic pressure but not shear stress. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Modulation des Chaperon-Systems zur Korrektur des Faltungsdefekts des CFTRF508 Proteins bei der Mukoviszidose (Obermann, Bochum, S03/10, Abschluss 2015)

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  • Identifying Inhibitors of the Hsp90-Aha1 Protein Complex, a Potential Target to Drug Cystic Fibrosis, by Alpha Technology. SLAS Discovery. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Häufigkeit und Charakterisierung von Azol-Resistenz bei Aspergillus fumigatus bei CF-Patienten in Deutschland (Steinmann, Essen, Projekt 1502, Abschluss 2015)

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• Fachpublikationen: 
  • Prevalence and characterization of azole-resistant Aspergillus fumigatus in patients with cystic fibrosis: a prospective multicentre study in Germany. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Entwicklung eines CF-Zell Modells für die Wirkstofftestung mithilfe induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS) (Martin, Hannover, Projekt 1404, Abschluss 2015)

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• Fachpublikationen: 
  • High-Throughput Screening for Modulators of CFTR Activity Based on Genetically Engineered Cystic Fibrosis Disease-Specific iPSCs. Stem Cell Reports. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Identifikation von Pilzen in CF-Lungengewebe durch die Entwicklung eines molekularbiologischen Tests (Rickerts, Berlin, Projekt 1208, Abschluss 2015)

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Transkript-Ersatztherapie mit Hilfe von modifizierter CFTR mRNA zur Behandlung der CF Lungenerkrankung  (Kormann, Tübingen, Projekt S03/12, Abschluss 2014)

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  • Chemically modified hCFTR mRNAs recuperate lung function in a mouse model of cystic fibrosis. Scientific Reports. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Vitamin D zur Behandlung entzündlicher Lungenerkrankungen (Bals, Homburg, Projekt 04/11, Abschluss 2014)

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Entwicklung und Erprobung eines internetbasierten psychologischen Unterstützungsprogramms für Eltern von Kindern mit CF (Goldbeck, Ulm, Projekt S02/07, Abschluss 2013)

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• Fachpublikationen: 
  • A web-based psychological support program for caregivers of children with cystic fibrosis: a pilot study. Health and Quality of Life Outcomes. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Entwicklung eines neuen Antiinfektivums und Evaluation seiner in vitro und in vivo Aktivität gegen bakterielle Pathogene (Wichelhaus, Frankfurt, Projekt S03/08, Abschluss 2012)

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Gesundheitsindikatoren (CO- bzw. NO-Diffusionskapazität) bei Mukoviszidose-Patienten (Fischer, München, Projekt S06/08, Abschluss 2012)

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Morphologische und funktionelle Magnet Resonanz Tomographie (MRT) zur Beurteilung des Beginns und des Verlaufs der Lungenerkrankung bei Säuglingen und Kleinkindern kleiner als sechs Jahre mit Zystischer Fibrose (Eichinger und Puderbach, Heidelberg, Projekt S02/09, Abschluss 2012)

• Abschlussbericht (PDF)
• Fachpublikationen: 
  • Validation of Fourier decomposition MRI with dynamic contrast-enhanced MRI using visual and automated scoring of pulmonary perfusion in young cystic fibrosis patients. European Journal of Radiology. 

Diabetes-Frühtherapie mit Tablette oder Insulinspritze (Ballmann, Hannover, F01/01, Abschluss 2012)

Untersuchung der Muskel-Knochen-Einheit bei Kindern und Jugendlichen mit Cystischer Fibrose  (Stahl, Heidelberg, Projekt A03/06; Abschluss 2012)

• Abschlussbericht (PDF)
• Fachpublikationen: 
  • Multiple prevalent fractures in relation to macroscopic bone architecture in patients with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 

T-Zell-Regulierung bei Cystischer Fibrose (Jung, Davos, Projekt A01/10, Abschluss 2012)

• Abschlussbericht (PDF)

Beschreibung und Auswertung des aktuellen Status der medizinischen Versorgung von 592 CF-Patienten mit sekundärem Diabetes in Deutschland und Österreich unter Nutzung des multizentrischen DPV-Registers (Holl, Ulm, Projekt S06/11, Abschluss 2012)

• Abschlussbericht (PDF)
• Fachpublikationen: 
  • Adherence to clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes in 659 German/Austrian patients. Journal of Cystic Fibrosis. (Vollversion kostenfrei verfügbar)

Analyse der Surfactant Collectine (SP-A und SP-D) und entsprechender Gene hinsichtlich einer Einflussnahme auf den pulmonalen Verlauf der Krankheit Mukoviszidose (Griese, München, Projekt F01/02, Abschluss 2007)

• Abschlussbericht (PDF)
• Fachpublikationen: 
  • Assessment of Surfactant Protein A (SP-A) dependent agglutination. BMC Pulmonary Medicine. (Vollversion kostenfrei verfügbar)