Alyftrek – Zweite Triple-Therapie für Mukoviszidose (CF)

Alyftrek ist eine Kombination aus drei so genannten CFTR-Modulatoren: Vanzacaftor, Tezacaftor und Deutivacaftor (VTD). CFTR-Modulatoren reparieren teilweise den bei Mukoviszidose defekten CFTR-Salzkanal. Man unterscheidet Korrektoren und Potentiatoren. Korrektoren unterstützen den richtigen Zusammenbau des Salzkanals in der Zelle und sorgen so dafür, dass es immerhin Salzkanäle gibt, auch wenn sie nicht optimal funktionieren. Potentiatoren können solche Salzkanäle aktivieren und die Funktion verbessern.

Korrektoren: z.B. Elexacaftor, Tezacaftor, Vanzacaftor
Potentiatoren: Ivacaftor, Deutivacaftor

Deutivacaftor ist wie Ivacaftor ein Potentiator, der die vorhandenen Kanäle aktivieren kann. Deutivacaftor ist gegenüber Ivacaftor chemisch verändert, so dass es länger im Körper stabil ist und deshalb nur einmal täglich eingenommen werden muss.

Kurz zusammengefasst: 
In Studien zeigte Alyftrek eine vergleichbare Wirkung auf die Lungenfunktion wie Kaftrio. Der Schweißchloridwert – ein Marker für die CFTR-Funktion – sank unter Alyftrek im Durchschnitt etwas stärker.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei Kaftrio: Husten, Kopfschmerzen, Durchfall, Müdigkeit und Hautausschlag. Leberwerterhöhungen traten unter Alyftrek häufiger auf, wobei die Vergleichbarkeit aufgrund des Studiendesigns eingeschränkt ist (Alle Teilnehmenden haben vor der Studie Kaftrio bekommen und die, die bei Kaftrio schon Schwierigkeiten mit der Leber hatten, wurden ggf. gar nicht in den Hauptteil der Studie aufgenommen). Auch psychische Beschwerden wurden in beiden Gruppen berichtet, ohne klare Unterschiede.
Bei Kindern zwischen 6 und 11 Jahren wurden vor allem Sicherheit und Verträglichkeit untersucht. Eine Veränderung der Lungenfunktion war – wie in diesem Alter üblich – nicht zu erwarten. Der Schweißchloridwert sank unter Alyftrek auch bei Kindern deutlich, sogar etwas stärker als bei Jugendlichen und Erwachsenen. 
Studiendaten sind immer statistisch ausgewertete Daten einer Gruppe. Die Wirkungen und Nebenwirkungen können beim Einzelnen aber sehr unterschiedlich sein und können von den mittleren Werten der Studiendaten abweichen. 

Welche Wirkung zeigte Alyftrek in klinischen Studien?

Der wichtigste Endpunkt der Studien war die Veränderung der Lungenfunktion. Zusätzlich wurden sogenannte sekundäre Endpunkte ausgewertet, darunter die Ergebnisse des Schweißtests (insbesondere der Chloridwert), Lebensqualität, akute Verschlechterungen (Exazerbationen) und mögliche Nebenwirkungen.
Beim Schweißtest sind Chloridwerte über 60 mmol/l ein Hinweis auf Mukoviszidose, unter 30 mmol/l gelten sie als unauffällig. Werte dazwischen liegen im sogenannten Graubereich.

Lungenfunktion: Vergleichbare Wirkung wie Kaftrio

Nach 24 Wochen Behandlung stieg die Lungenfunktion (FEV1) in der Alyftrek-Gruppe um 0,5 bzw. 0,2 Prozentpunkte – je nach Studie. In der Vergleichsgruppe mit Kaftrio betrug die Veränderung 0,3 bzw. 0,0 Prozentpunkte. Der Unterschied zwischen den Gruppen lag also in beiden Studien bei 0,2 und damit innerhalb des vorher festgelegten Toleranzbereichs. Die Studien kamen daher zu dem Ergebnis, dass Alyftrek Kaftrio in Bezug auf die Lungenfunktion nicht unterlegen ist – beide zeigen also eine vergleichbare Wirksamkeit.

Schweißtest: Etwas stärkerer Effekt bei Alyftrek

Der Schweißtest ist aus der Diagnostik der Mukoviszidose bekannt: Der Salzgehalt im Schweiß ist ein indirekter Marker für die CFTR-Funktion; erhöhte Werte (über 60mmol/l) weisen auf die Erkrankung hin. Auswertungen aus Modulator-Studien zeigen, dass die Patientengruppen mit den stärksten Reduktionen im Schweißchloridwert auch die deutlichsten Verbesserungen bei den Symptomen (Lungenfunktion etc.) hatten. Allerdings gab es dabei eine große Bandbreite an unterschiedlichen Reaktionen. 

Unter der Therapie mit Alyftrek sank der Schweißchloridwert im Schnitt um 8,4 bzw. 2,8 mmol/l – je nach Studie – etwas stärker als mit Kaftrio-Behandlung.

In der Kaftrio-Gruppe lagen bei 77 % der Teilnehmenden die Werte unter 60 mmol/l und bei 23 % sogar unter 30 mmol/l. In der Alyftrek-Gruppe erreichten 86 % Werte unter 60 mmol/l, 31 % lagen sogar unter 30 mmol/l. Das bedeutet, dass Alyftrek den Schweißchloridwert im Mittel (auf Populationsebene) etwas stärker senkte als Kaftrio. Daraus kann man aber für den Einzelnen nicht unbedingt ableiten, dass Alyftrek immer besser wirkt als Kaftrio. Die Reaktionen können bei einzelnen Menschen mit Mukoviszidose sehr unterschiedlich sein.

Nebenwirkungen: Vergleichbar in beiden Gruppen

In beiden Gruppen brachen gleich viele Teilnehmende (aber nur wenige) die Studie wegen Nebenwirkungen ab. Gründe dafür waren u. a. Hautausschlag, psychische Beschwerden oder erhöhte Leberwerte.
Leberwerterhöhungen (ALT/AST) traten bei Alyftrek häufiger auf als bei Kaftrio. Allerdings hatten alle Studienteilnehmenden zuvor bereits Kaftrio eingenommen. Personen mit auffälligen Leberwerten unter Kaftrio wurden nicht in die Studie aufgenommen, was den Vergleich einschränkt.
Stark erhöhte Leberwerte (über dem 8-Fachen des Grenzwerts) wurden bei Alyftrek in 6 % der Fälle beobachtet, bei Kaftrio in 3 %. Auch weniger stark erhöhte Werte kamen häufiger unter Alyftrek vor. Diese Zahlen sind allerdings nur bedingt miteinander vergleichbar, s.o..

Psychische Nebenwirkungen: Keine eindeutigen Unterschiede

Psychische Nebenwirkungen wurden in beiden Gruppen dokumentiert: 11 % bei Alyftrek, 12 % bei Kaftrio. Depressionen wurden bei 4 % bzw. 5 % berichtet. Die Publikation weist zwar darauf hin, dass ähnliche Häufigkeiten auch aus Placebo-kontrollierten Studien bekannt seien und schließt daraus, dass nicht geklärt sei, ob die beobachteten Beschwerden tatsächlich auf die Medikamente zurückzuführen oder durch die Grunderkrankung bedingt sind. Jedoch hat die Europäische Arzneimittelbehörde EMA eine Erweiterung der Fachinformation veranlasst, in der die Depression und neuerdings auch weitere psychische Auffälligkeiten als mögliche Nebenwirkungen aufgeführt werden. 

Weitere häufige Nebenwirkungen

Häufig dokumentierte Beschwerden in beiden Gruppen waren u.a.:

• Husten (Alyftrek 23 %, Kaftrio 21 %)
• Kopfschmerzen (16 % / 13 %)
• Durchfall (12 % / 12%)
• Müdigkeit (11 % / 9 %)

Weitere mögliche Nebenwirkungen sind in der Fachinformation und der Originalpublikation (Keating et al. 2025) nachzulesen.

Wie liefen die Studien ab?

Es wurden zwei vergleichbare Studien mit Menschen mit Mukoviszidose ab 12 Jahren durchgeführt. Teilnehmende erhielten zunächst für eine sogenannte Run-in-Phase Kaftrio (ETI: Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor). Anschließend wurden sie zufällig auf zwei Gruppen verteilt:

• Kaftrio-Gruppe: Zwei ETI-Tabletten morgens, eine Ivacaftor-Tablette abends
• Alyftrek-Gruppe: Zwei Alyftrek-Tabletten (VTD) morgens, abends eine Placebo-Tablette

Die Studien liefen über 52 Wochen und wurden weltweit an 285 Zentren durchgeführt – auch in Deutschland. Rund 1.000 Patientinnen und Patienten nahmen teil.

Alyftrek bei Kindern: Was zeigt die Studie für 6- bis 11-Jährige?

In einer separaten Studie wurde Alyftrek auch bei Kindern zwischen 6 und 11 Jahren untersucht. Für jüngere Kinder ist das Medikament derzeit noch nicht zugelassen.

Die Studie hatte keinen Vergleich mit einer Kontrollgruppe. Rund 80 Kinder nahmen teil, die Behandlung dauerte 24 Wochen. Wenn die Kinder zuvor kein Kaftrio erhielten, wurde zunächst eine Run-in-Phase mit Kaftrio durchgeführt, bevor auf Alyftrek umgestellt wurde.

Ergebnisse bei Kindern

Ein Kind brach die Studie aufgrund von Nebenwirkungen (Husten und Müdigkeit) ab. Insgesamt waren die Nebenwirkungen meist mild oder moderat und entsprachen dem bekannten Profil von CFTR-Modulatoren. Dazu gehörten:

• Husten, Fieber, Kopf-, Hals- oder Bauchschmerzen
• Hautausschlag (bei 5 % der Kinder)
• Leberwerterhöhungen über dem Dreifachen des Grenzwerts (bei 4 %)
• Psychische Nebenwirkungen, darunter auch zwei Fälle von Schlaflosigkeit (bei 5 %)

Ein Fall von Katarakt (Linsentrübung/Grauer Star) wurde dokumentiert, hatte jedoch keinen Einfluss auf das Sehvermögen. Auch der Blutdruck blieb während der Studiendauer im normalen Bereich.
Die Lungenfunktion veränderte sich im Studienverlauf nicht – was bei Kindern mit ohnehin guter Lungenfunktion auch nicht zu erwarten war. Der Schweißchloridwert sank unter Alyftrek auch in dieser Altersgruppe deutlich, im Mittel sogar stärker als bei älteren Teilnehmenden. Aussagen über individuelle Effekte sind jedoch schwierig, da die Studien unterschiedlich aufgebaut waren und die Werte sehr unterschiedlich verlaufen können.
Die Studie wurde ebenfalls an Zentren in Deutschland durchgeführt.

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