Neues zu CFTR-Modulatoren
Die ganze Konferenz stand unter dem Eindruck der wahrscheinlich ab 2021 verfügbaren Dreifachkombination aus Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor. Patienten mit zwei F508del Mutationen oder einer F508del Mutation und einer Minimalfunktionsmutation können voraussichtlich von diesem neuen Medikament profitieren, das in Studien zu Verbesserungen von bis zu 14% Lungenfunktion und einer deutlichen Reduktion bei den Lungenexazerbationen führte. Für welche Patienten das Medikament von der EMA genau zugelassen werden wird, ist bislang noch unklar. Die bisherigen Erfahrungen zeigen, dass weiterhin symptomorientierte Therapien notwendig sein werden; auch die neuen Modulatoren bedeuten also keine endgültige Heilung der Krankheit. Außerdem gibt es immer noch einen Teil an Patienten, für die die neuen Medikamente nicht zugelassen werden. Aber sowohl im Bereich der symptomorientierten Therapien als auch bei weiteren CFTR-Modulatoren gibt es weiterhin vielversprechende Forschung, z.B. zum Korrektor für Stoppmutationen ELX-002 oder dem Amplifier PTI-428.
Bereits im Vorfeld der Konferenz in Liverpool wurde bekannt, dass das pharmazeutische Unternehmen Vertex Ende dieses Jahres bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA die Zulassung seiner neuen Dreifachkombination (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor) beantragen will. Damit könnte das Medikament ab Anfang 2021 verfügbar sein. Die Dreifachkombination kommt für Betroffene mit zwei F508del Mutationen und für Patienten mit einer F508del Mutation und einer weiteren Mutation (so genannte Minimalfunktionsmutation) in Frage. Die Dreifachkombination hatte in internationalen klinischen Studien bis zu 14% mehr Lungenfunktion (ppFEV1) und eine deutliche Reduktion (zum Teil über 40mmol/l) des Schweißchloridwertes ergeben.
Aber es gibt auch noch weitere CFTR-Modulatoren in der Entwicklung. So stellte Proteostasis Laborergebnisse seiner Zwei- und Dreifachkombination (PTI-801/PTI-808 und PTI-428) vor, die hier eine mindestens so gute Wirkung zeigen wie die bereits auf dem Markt befindlichen Modulatoren von Vertex. PTI-428, ist ein sogenannter Amplifier, der dafür sorgt, dass mehr CFTR in der Zelle hergestellt wird. Man geht davon aus, dass Amplifier mit den gängigen Modulatoren kombiniert werden können und deren Wirkung verstärken. Phase 2-Studien mit den verschiedenen Substanzen werden in Kürze starten.
Auch für Patienten mit Stoppmutationen gibt es einen neuen Ansatz in der Entwicklung: ELX-002 von Eloxx Pharmaceuticals. Hierzu wurden Daten aus der Studienphase 1 vorgestellt. Es konnte eine hohe Bioverfügbarkeit gezeigt werden. Allerdings gilt dies nur, wenn das Medikament gespritzt wird (subkutan oder intravenös).
Anwendung von Modulatoren während der Schwangerschaft
Die Anzahl von Schwangerschaften steigt bei Patienten unter Modulator-Therapie an. Dies kann einerseits an einer erhöhten Fruchtbarkeit durch die Modulatoren liegen, andererseits am generell verbesserten Gesundheitszustand, der viele Frauen eher an einen Kinderwunsch denken lässt. Nun sind auch unabhängig von Schwangerschaften einige Fälle beschrieben, bei denen es nach Absetzen von Modulatoren zu schweren gesundheitlichen Problemen kam. Es gibt aber nur sehr wenige Daten dazu, ob man Modulatoren während einer Schwangerschaft unbedenklich weiter nehmen kann oder ob das ungeborene Kind dadurch gefährdet wird. In Tierversuchen wurde keine fruchtschädigende Wirkung festgestellt. Insgesamt ist aber noch sehr wenig dazu bekannt.
Anhand eines Fragebogens wurden deshalb CF-Zentren in Europa und den USA nach Schwangerschaftsverläufen unter Modulator-Therapie befragt. Insgesamt wurden die Schwangerschaftsverläufe von 16 Patientinnen unter Ivacaftor-, 11 Patientinnen unter Lumacaftor/Ivacaftor- und einer Patientin unter Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie betrachtet.
Daten zur Ivacaftor-Therapie in der Schwangerschaft: Von den Patientinnen unter Ivacaftor-Therapie setzten 13 von 16 Patientinnen die Therapie während der Schwangerschaft fort (bzw. einige unterbrachen nur kurzzeitig). Bei zwei von diesen 13 Patientinnen kam es zu frühzeitigen Fehlgeburten, eine Schwangerschaft wurde aufgrund des schlechten Gesundheitszustands der Mutter abgebrochen. Von den insgesamt 16 Patientinnen, die während oder zu Beginn der Schwangerschaft Ivacaftor einnahmen, brachten 13 Patientinnen gesunde Kinder zur Welt. Vier der 13 Mütter setzten die Ivacaftor-Therapie während der Stillzeit fort.
Daten zu Lumacaftor/Ivacaftor und Tezacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft: Von den zwölf Schwangeren setzten fünf Frauen die Therapie während der ganzen Schwangerschaft fort, während sieben die Therapie im ersten Schwangerschaftsdrittel aus Sicherheitsbedenken abbrachen bzw. unterbrachen (vier dieser Patientinnen setzten im späteren Verlauf die Therapie nach Verschlechterung ihres Gesundheitszustands noch während der Schwangerschaft wieder fort). Bei keinem der Neugeborenen wurde von Komplikationen berichtet, die im Zusammenhang mit der Therapie stehen. Dennoch fordern beide Referenten auf, dass dringend weitere, systematische Untersuchungen von CFTR-Modulatoren während der Schwangerschaft und Stillzeit durchgeführt werden sollten.
Bei Fragen wenden Sie sich bitte an Dr. Jutta Bend (JBend(at)muko.info) oder Dr. Sylvia Hafkemeyer (SHafkemeyer(at)muko.info).
In diesem Beitrag werden Wirkungen bzw. Nebenwirkungen von Arzneimitteln besprochen. Handelsnamen werden genannt, wenn eine eindeutige Identifizierung erforderlich ist, um ein Arzneimittel mit einer spezifischen Darreichungsform zu bezeichnen. Diese Informationen werden durch das Mukoviszidose-Institut ohne den Einfluss Dritter nach bestem Wissen und Gewissen bereitgestellt. In keinem Fall ist damit eine Empfehlung für den Gebrauch oder Nichtgebrauch eines Arzneimittels verbunden. Patienten sollten vielmehr mit ihrem/ihrer Arzt/Ärztin die für sie individuell richtige Therapie besprechen.
