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Entwicklung der CFTR-Modulatoren in Dreifachkombination geht in die nächste Phase

Kombinationen mit VX-659 und VX-445 für Mukoviszidose-Patienten mit F508del-Mutation

Etwa ein halbes Jahr nach der letzten Pressemitteilung zu seinen neuen Dreifachkombinationen hat Vertex Pharmaceuticals nun Daten aus weiteren Studien der Phase 2 veröffentlicht: Die Lungenfunktion war nach der Einnahme der getesteten Medikamente für 4 Wochen bis zu 13 % verbessert und es zeigte sich laut Unternehmensangaben ein positiver Effekt bei der Lebensqualität und beim Schweißtest.

Lungenfunktion (FEV1) um bis zu 13% verbessert

Patienten mit einer F508del Mutation und einer weiteren Mutation mit Minimalfunktion (s. weitere Informationen unten) zeigten in den Studien deutliche Verbesserungen in der Lungenfunktion (ppFEV1 absolut): bis zu 13%. Auch die Lebensqualität verbesserte sich und der Schweißtestwert wurde bei Einnahme der Wirkstoffkombinationen um bis zu 50 mmol/l Chlorid reduziert. Damit liegt der Effekt etwa in einer Größenordnung wie bei den Zulassungsstudien mit Ivacaftor bei Patienten mit der seltenen G551D Mutation, die als erster Durchbruch in der CFTR-Modulatoren-Therapie gelten. Vertex gab weiterhin an, dass die getesteten Dreifachkombinationen eine gute Verträglichkeit gezeigt hätten. Die Studien wurden mit Kombinationen aus Tezacaftor/ Ivacaftor und VX-659 bzw. VX-445 durchgeführt. In der höchsten Dosierung, die die besten Ergebnisse ergab, nahmen die Patienten täglich vier Tabletten über vier Wochen ein. Es nahmen 63 bzw. 65 Patienten an den Studien teil.

Wie geht es weiter?


Die Studienergebnisse wurden in sogenannten Phase 2-Studien erzielt. Das bedeutet, dass vor einer Zulassung noch Studien der Phase 3 stattfinden müssen, an denen auch mehr Patienten teilnehmen. Aufgrund der Daten hat Vertex entschieden, zwei Dreifachkombinationen weiter zu entwickeln und noch in der ersten Hälfte 2018 mit den Zulassungsstudien zu beginnen. Sobald Informationen dazu vorliegen, ob und welche deutschen CF-Einrichtungen an den Studien teilnehmen, werden wir diese in unserer Studienliste veröffentlichen (Link s. unten).

CFTR-Modulatoren – was ist das eigentlich?

In den klinischen Studien wurde eine Kombination aus Tezacaftor und Ivacaftor mit jeweils einem neuen CFTR-Modulatoren untersucht. Zwei dieser Medikamentenkombinationen werden jetzt in klinischen Studien der Phase 3 weiter entwickelt. Sowohl Tezacaftor als auch die neuen Substanzen gehören zur Gruppe der Korrektoren. Ein Korrektor unterstützt den Reifeprozess von CFTR-Kanal-Molekülen in der Zelle und bringt eine größere Anzahl an funktionalen Kanal-Molekülen zu ihrem Wirkort an der Zelloberfläche. Dieser Effekt wird verstärkt durch Ivacaftor, einem Potentiator. Auch Potentiatoren sind CFTR-Modulatoren. Sie aktivieren bereits an der Zelloberfläche vorhandene Kanal-Moleküle. Vertex plant weiterhin eine Dreifachkombination mit Tezacaftor, VX-561 und VX-445 in einer Phase 3 Studie zu untersuchen, da diese Kombination möglicherweise eine einmalige Einnahme am Tag möglich machen würde. Bei VX-561 handelt es sich um eine chemisch abgewandelte Form des Ivacaftor, die länger im Körper stabil sein soll und deshalb wahrscheinlich nur einmal täglich eingenommen werden muss.

Weitere Präparate in der Entwicklung

Nicht nur Vertex arbeitet an der Entwicklung neuer CFTR-Modulatoren. Auch die Pharmaunternehmen Galapagos NV, Proteostasis Therapeutics Inc. oder Flatley Discovery Lab u.a. haben Korrektoren, Potentiatoren und/ oder ähnliche neue Substanzen in ihrer Entwicklungs-Pipeline. Einen Überblick gibt die Seite der amerikanischen Patientenorganisation mit ihrer Pipeline und die deutsche Studienliste (Links s. unten).

Sollte sich die positive Entwicklung der hier vorgestellten Korrektoren auch in den größeren und längeren Zulassungsstudien fortsetzen, stünden in einigen Jahren CFTR-Modulatoren für einen Großteil der Patienten mit Mukoviszidose zur Verfügung. Für Deutschland beträgt der Anteil der Patienten, für die die neuen Therapien in Frage kommen, etwa 85-90%.

Hinweis zu Klinischen Studien


Phase 2-Studien dienen in der Regel der Dosisfindung für ein neues Medikament, es sind noch wenige Patienten beteiligt und die Studiendauer beträgt hier nur wenige Wochen. Die Daten müssen entsprechend noch durch größere und längere Studien (so genannte Zulassungsstudien) bestätigt werden. Dies gelingt nicht immer in einer klinischen Entwicklung; manchmal erfolgt ein Abbruch der Entwicklung sogar noch in der Phase 3, z.B. wenn sich die Wirksamkeit in der größeren Gruppe doch nicht bestätigen lässt (Beispiel: Ataluren – wir berichteten).

Weitere Informationen:

Mutationen mit Minimalfunktion: Laut der amerikanischen Patientenorganisation CFF gibt es 195 für die Studien zugelassene Mutationen. Einige Beispiele: G542X, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G->T, 1717-1G->A, 3120+1G->A, I507del, R1162X, 3659delC, 1898+1G->A, G85E, R560T, R347P, 2184insA, 2184delA, Q493X; Quelle: CFF Trials Finder

Bei Fragen wenden Sie sich bitte an Dr. Jutta Bend (jbend@muko.info) (01.02.2018)

In diesem Beitrag werden Wirkungen bzw. Nebenwirkungen von Arzneimitteln besprochen. Handelsnamen werden genannt, wenn eine eindeutige Identifizierung erforderlich ist, um ein Arzneimittel mit einer spezifischen Darreichungsform zu bezeichnen. Diese Informationen werden durch das Mukoviszidose-Institut ohne den Einfluss Dritter nach bestem Wissen und Gewissen bereitgestellt. In keinem Fall ist damit eine Empfehlung für den Gebrauch oder Nichtgebrauch eines Arzneimittels verbunden. Patienten sollten vielmehr mit ihrem/ihrer Arzt/Ärztin die für sie individuell richtige Therapie besprechen.