Ursache

Die Ursache der Mukoviszidose

Mukoviszidose entsteht aufgrund eines Fehlers im Erbgut. Infolge dieses Gendefekts wird in vielen Organen des Körpers ein zäher Schleim produziert. Alles zu den Ursachen der Genkrankheit finden Sie auf dieser Seite.


Ursache liegt im CFTR-Gen

Mukoviszidose wird durch eine Veränderung im Mukoviszidose-Gen, dem CFTR-Gen, verursacht. CFTR steht für das englische Wort „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“. Der Gendefekt führt dazu, dass in vielen Organen des Körpers ein zäher Schleim produziert wird, der die Organe schädigt. Mukoviszidose ist nicht ansteckend.

Gendefekt ist Grundlage der Erkrankung

Das CFTR-Gen ist die Grundlage dafür, dass die Zelle den sogenannten CFTR-Kanal bildet. Bei gesunden Menschen sorgt der CFTR-Kanal – auch Chlorid-Kanal genannt – dafür, dass Chlorid, ein Salzbestandteil, aus der Zelle austreten kann. Man kann sich dies wie eine Tür in der äußeren Zellwand vorstellen.

Bei Mukoviszidose ist der CFTR-Kanal gestört, die Tür klemmt, lässt sich nicht oder nur schlecht öffnen oder fehlt ganz. Dadurch kann kein oder nur wenig Chlorid aus der Zelle austreten. Die Folge davon ist, dass sich außerhalb der Zelle weniger Salz bildet und innerhalb der Zelle mehr Salz zurückbleibt. Das Wasser verteilt sich von alleine so, dass die Salzkonzentration in- und außerhalb der Zelle ausgeglichen wird. Durch diesen Vorgang – auch Osmose genannt – wird der salzarmen Schleimhaut an der Zelloberfläche Wasser entzogen, das in die salzreiche Zelle fließt. Der Flüssigkeitsfilm außerhalb der Zelle wird dadurch trockener, er verfestigt sich und wird zu dem für Mukoviszidose charakteristischen zähen Schleim.

Über 2.000 verschiedene Mutationen im CFTR-Gen

Das CFTR-Gen kann an verschiedenen Stellen fehlerhaft sein. Derzeit sind etwa 2.000 verschiedene Mutationen bekannt, die verschiedene Funktionseinschränkungen im Kanal bewirken.

Funktionseinschränkungen des CFTR-Kanals

  • Die Bildung des Kanals funktioniert nicht, es entsteht kein CFTR-Kanal
  • Der Kanal wird falsch gebaut. Kontrollmechanismen der Zelle, die dafür zuständig sind, dass die Zellbestandteile korrekt gebildet werden, bauen den defekten Kanal ab.
  • Es entstehen fehlerhafte CFTR-Kanäle, die nur sehr eingeschränkt funktionieren.
  • Die CFTR-Kanäle werden gebildet, aber vorzeitig wieder abgebaut. 

Manche dieser Auswirkungen können inzwischen durch unterschiedliche Medikamente – sogenannte CFTR-Modulatoren behandelt werden. 

Exkurs: Mutationsklassen

Man kann die vielen verschiedenen Mutationen des CFTR-Gens in sechs Klassen einteilen (s. Abb.). 

  • Bei Klasse I-Mutationen wird der Zusammenbau des CFTR-Proteins frühzeitig gestoppt, so dass überhaupt kein CFTR-Kanal entstehen kann.
  • Bei Mutationen der Klasse II ist der Reifeprozess in der Zelle gestört, so dass die CFTR-Kanäle schnell wieder abgebaut werden. Zu den Mutationen der Klasse II gehört die mit ca. 85% häufigste CFTR-Mutation, die F508del. 
  • Mutationen der Klasse III verursachen eine reduzierte Öffnungswahrscheinlichkeit des CFTR-Kanals und werden als Gating-Mutationen bezeichnet. 
  • Mutationen der Klassen IV bis VI sind extrem selten. Bei diesen Mutationen werden CFTR-Proteine gebildet, allerdings sind diese nicht ausreichend funktionsfähig, es gibt zu wenige von ihnen oder sie sind zu instabil.

Mutationen der Klassen I-III führen in der Regel zu einem fast vollständigen Funktionsverlust des CFTR-Kanals, während bei den Klassen IV, V und VI meist noch eine Restfunktion nachweisbar ist.

Einige Klasse I und V Mutationen bewirken, dass das CFTR-Gen gar nicht abgeschrieben wird, d. h. es entsteht keine Genkopie (mRNA), die als Vorlage zur Herstellung des CFTR-Proteins genutzt werden kann. Bei solchen Mutationen können Modulatoren nicht wirken, da diese am CFTR-Protein direkt ansetzen. Aber auch hier gibt es vielversprechende Forschungsansätze, die helfen könnten, wie die Aktivierung alternativer Chloridkanäle, die Hemmung des Natriumkanals ENaC oder auch gentherapeutische Ansätze.

Behandelnde und Forschende sprechen immer häufiger von „CFTR-Variationen“ anstelle von „CFTR-Mutationen, denn mit dem Begriff „Mutation“ wird in der Regel eine krankmachende Eigenschaft verbunden. Für die meisten der über 2.000 bislang identifizierten CFTR-Varianten, ist aber noch nicht bekannt, ob sie tatsächlich Mukoviszidose verursachen.

Quellen

  • Reinhardt D., Götz M., Kraemer R., Schöni M.H.: Cystische Fibrose 2001, Springer Verlag
  • Ballmann, M., Smaczny C, Sutharsan S, Dittrich AM.: CF-Manual, 3. Auflage 2022, Thieme  Verlag
  • Hügel C, Grünewaldt A, Smaczny C, Eichmeier O, Wagner TOF. Update Mukoviszidose, Pneumonews 2016; 8 (4)

 

Die Inhalte auf dieser Seite wurden im September 2019 erstellt. 

Zuletzt aktualisiert: 06.12.2022