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CFTR: neue Erkenntnisse zu Struktur und Funktion (Bericht vom Basic Science Kongress in Dubrovnik, Teil 1)

Vier Tage wissenschaftlicher Austausch: schon am Frühstückstisch wird lebhaft diskutiert und manche zukünftige Kooperation initiiert. In insgesamt 55 Plenumsvorträgen und auf über 100 Postern werden neue Forschungsdaten vorgestellt. Dabei steht bei dem „Basic Science Kongress“ nicht die klinische Forschung am Patienten im Vordergrund, sondern die Grundlagen-orientierte Mukoviszidose Forschung. Genau diese Forschung ist wichtig, um Ideen für neue Therapien entwickeln zu können. Die meisten der auf dem Kongress vorgestellten Daten beruhen auf Zell- oder Tiermodellen, der Weg in die Klinik ist aber immer das Ziel und sieht bei einigen Ansätzen schon sehr konkret aus.

Begonnen hat die Veranstaltung mit dem Pre Conference Meeting, einer Vorveranstaltung die von den Patientenorganisationen auf Europäischer Ebene gemeinsam organisiert wird. Das Thema wird dabei von den Patientenorganisationen vorgeschlagen. In diesem Jahr war das Thema „CFTR: neue Erkenntnisse zu Struktur und Funktion und was bedeutet das für die Entwicklung von CFTR Modulatoren?“. 

Der CFTR-Kanal ist ein sehr dynamisches Protein

2017 ist es durch Kristallisationsexperimente erstmals gelungen, die Struktur des gesamten CFTR Proteins als 3-dimensionales Modell zu zeigen. Solche Strukturmodelle sind wichtig, um Bindestellen für Medikamente wie CFTR-Modulatoren davon ableiten zu können. Verschiedene Referenten auf dem diesjährigen Kongress machten sehr deutlich, dass man sich den CFTR Kanal nicht fest und statisch wie ein Modell aus Kunststoff vorstellen darf. Der Kanal „schwimmt“ in der Membran und ist in ständiger Bewegung, regulatorische Substanzen docken an und bringen den Kanal dazu, sich zu öffnen oder zu schließen. Kristallisationsexperimente zeigen daher den Kanal immer nur als „Momentaufnahme“ oder „Schnappschuss“, die jedoch richtig interpretiert werden müssen. Inzwischen gibt es vor allem für das F508del-CFTR viele Informationen zur Struktur und wie sich die Mutation auf die Form des CFTR Kanals auswirken könnte. Das heißt aber noch nicht, dass dieses Modell für jeden Patienten mit dieser Mutation zutrifft. Dafür muss eigentlich das gesamte Gen angeschaut werden und nach weiteren Genvarianten auf dem DNA-Strang geschaut werden. Die Forscher haben z. B. zusätzliche Genvarianten („second site mutation“) in der Nähe der F508del Mutation gefunden, die das CFTR Molekül stabilisieren – d. h. diese zweite Mutation „korrigiert“ die andere Mutation. Entsprechend kann man sich vorstellen, dass Patienten unterschiedlich auf CFTR Modulatoren ansprechen, auch wenn die bei den Patienten bekannten Mutationen die gleichen sind.

Bindestellen der CFTR-Modulatoren noch immer Gegenstand der Forschung

Viele Arbeitsgruppen arbeiten mit Nachdruck daran herauszufinden, wo die CFTR Modulatoren an dem CFTR-Kanal binden. Für Ivacaftor vermuten die Forscher die Bindung an einen regulatorischen Bereich (R-Domain) des CFTR Kanals innerhalb der Zelle. Aber schon allein in diesem Bereich gibt es 100 verschiedene potentielle Bindestellen. Welche davon Ivacaftor bindet, ist noch nicht klar. Hauptsache das Medikament wirkt, denkt sich hier verständlicherweise manch einer. Dennoch sind die solche Informationen wichtig, um bessere CFTR Modulatoren oder auch Modulatoren für andere Mutationen zu entwickeln. Ein guter CFTR Potentiator bindet an das CFTR-Protein bevorzugt, wenn der CFTR Kanal in dem geöffneten Zustand ist.

Komplexe Allele können sich gut, schlecht oder neutral auswirken

Diese eher grundlagen-orientierten Daten wurden durch klinische Daten wunderbar ergänzt: Patienten mit gleichen Mutation sprechen unterschiedlich auf eine Therapie mit den Modulatoren Ivacaftor und Lumacaftor an. Bei genauerer Untersuchung des gesamten CFTR Gens wurden weitere Genvarianten gefunden, die Forscher sprechen von „komplexen Allelen“. Grundsätzlichen können sich komplexe Allele gut, schlecht oder auch neutral in Bezug auf die Herstellung und Funktion des CFTR Kanals auswirken. Für eine Genvariante konnte bei einem der Patienten z. B. gezeigt werden, dass sie die Wirkung der verabreichten CFTR Modulatoren stört.

Weitere CFTR Modulatoren notwendig

Die Daten aus der Klinik zeigen, dass Mukoviszidose bei einigen Patienten durch CFTR-Modulatoren behandelbar ist, aber noch lange nicht bei allen. Patienten sprechen unterschiedlich auf Therapien mit Modulatoren an und heilbar ist Mukoviszidose durch CFTR Modulatoren nicht. Auch ist noch nicht sicher, ob nicht doch nach langzeitiger Therapie Nebenwirkungen sichtbar werden. Patienten, die Mutationen haben, die erst gar keinen CFTR Kanal entstehen lassen (z. B. Stopp-Mutationen) haben derzeit das Nachsehen, denn ohne CFTR Protein kann auch kein Modulator wirken. Erfreulicherweise arbeiten derzeit viele Arbeitsgruppen daran, für diese Patienten neue Therapien zu entwickeln. Vor allem die amerikanische CF Organisation (CFF: Cystic Fibrosis Foundation), hat sich die Suche nach Therapien für Patienten mit seltenen Mutationen auf die Fahnen geschrieben.

Personalisierte Medizin bei Mukoviszidose notwendig

Auch das CFTR Gen und dessen Regulation ist Gegenstand der Forschung. 30 Jahre ist es nun her, dass das CFTR Gen entdeckt wurde. Damals schien es nur eine Frage der Zeit bis Mukoviszidose durch Gentherapie heilbar wird. Die Forschung hat seitdem viele Antworten gebracht, aber fast noch mehr neue Fragen aufgeworfen. Das CFTR Gen ist sehr komplex und inzwischen weiß man, dass auch weitab vom Gen noch regulatorische Elemente („long distance regulator elements“) zu finden sind. Um die Regulation des CFTR-Gens richtig zu verstehen, müssen scheinbar auch DNA-Bereiche weit vor und hinter dem Gen angeschaut werden.  Und auch hier ist zu vermuten, das patientenspezifische Unterschiede auftreten. Personalisierte Medizin – fast ein Modewort – scheint vor allem bei der Behandlung von Mukoviszidose notwendig zu sein.

Schlüsselfrage zu TMEM16A: Hemmung oder Aktivierung

Die beschriebenen komplexen Strukturen des CFTR-Proteins und –Gens bestärken einigen Forschergruppen darin, CFTR-unabhängige Ansätze zu verfolgen. Das hat den großen Vorteil, dass diese Therapie dann auch allen Mukoviszidose Patienten zugutekommen können, egal wie komplex die Genveränderungen sind. Einige Arbeitsgruppen versuchen Fehler im Salz-und Wassertransport zu korrigieren, indem andere Proteine die Aufgaben des CFTR Kanals übernehmen. Hier kommt z. B. das Protein TMEM16A in Frage, welches im Lungenepithel vorkommt und Chlorid transportieren kann. Uneinig sind sich allerdings die Forscher, welche Rolle TMEM16A in der Lunge wirklich spielt: Einige vermuten, dass TMEM16A die Freisetzung und Beschaffenheit des Schleims (Muzine) reguliert und sie denken therapeutisch in Richtung TMEM16A Hemmung. Forscher eines kleinen Pharmaunternehmens aus UK setzen hingegen auf TMEM16A Aktivierung und sind auf der Suche nach „TMEM16A Potentiatoren“. Erste Substanzen sind scheinbar in der Produkt-Pipeline und weitere Ergebnisse sind sicher in Kürze zu erwarten. Auch der Mukoviszidose eV fördert derzeit ein Projekt an der Medizinischen Hochschule Hannover, um diese grundliegende Frage – TMEM16A Hemmung oder Aktivierung – aufzuklären.

Künstliche Kanäle in der Entwicklung

Es gibt aber auch die Idee, künstliche Kanäle, sogenannte „Anionophoren“ zu schaffen, die als Medikament verabreicht werden können und die Aufgabe des defekten CFTR Kanals übernehmen sollen. Ein von der EU gefördertes Projekt sucht nach solchen Substanzen durch ein systematisches Screening Programm. Einige „Anionophoren“ sind dabei gefunden worden und in Untersuchungen an bronchialen Zellen beeinflussen diese Substanzen den Salz- und Wasserhaushalt und haben positiven Einfluss auf den Schleimtransport. Aber auch andere Arbeitsgruppen suchen nach „Anionophoren“ und es wurde kürzlich in Nature von dem Antibiotikum Amphocericitin B berichtet, welches eben solche Eigenschaften hat (vgl. Forschungsnews Muko.Info April 2019). Kritisch diskutiert wurde auf dem Kongress der Schritt in Richtung Anwendung, die Suche nach Substanzen ist sicher der einfachere Schritt, die gezielte Verabreichung dieser künstlichen Kanäle in die Zellmembran – da wo CFTR sitzt und nur da – ist ein noch nicht gelöstes Problem.

Dr. Sylvia Hafkemeyer

 

Zu Teil 2 des Berichts zur 16. ECFS Basic Science-Konferenz in Dubrovnik