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Neue Therapien in der Entwicklung (Bericht vom Basic Science Kongress in Dubrovnik, Teil 2)

Beim „Basic Science Kongress“ steht nicht die klinische Forschung am Patienten im Vordergrund, sondern die Grundlagen-orientierte Mukoviszidose Forschung. Genau diese Forschung ist wichtig, um Ideen für neue Therapien entwickeln zu können. Die meisten der auf dem Kongress vorgestellten Daten beruhen auf Zell- oder Tiermodellen, der Weg in die Klinik ist aber immer das Ziel und sieht bei einigen Ansätzen schon sehr konkret aus.

RNA und DNA Therapien in Entwicklung

Gentherapeutische Ansätze sind nach wie vor in der Diskussion. Fortschritte sind vor allem in der Art der Genkorrektur zu sehen. Inzwischen scheint nicht unbedingt das Gen im Zellkern das therapeutische Ziel zu sein, sondern die Genabschriften, die außerhalb des Zellkerns als Vorlage zur Herstellung des Proteins dienen. Ein gentherapeutischer Eingriff auf Ebene der RNA scheint einfacher, da das Medikament „nur“ in die Zelle, nicht aber in den Zellkern transportiert werden muss. RNA Therapien scheinen auch ungefährlicher, denn es handelt sich nicht um eine Genveränderung, die an die Nachkommenzelle vererbt wird, sondern „nur“ um eine Manipulation auf Ebene der Genkopie. Aber auch die Gentherapie auf DNA Ebene wird weiterverfolgt und mit Boehringer Ingelheim hat das Gentherapie-Konsortium der UK einen bekannten Industriepartner gefunden. Eine erste klinische Studie zur Verträglichkeit und Sicherheit einer CFTR-Gentherapie mit einem viralen Vektor als Genträger wird in Kürze in UK erwartet.

Pseudomonas aeruginosa verdrängt andere Bakterien

Verhältnismäßig wenige mikrobiologische Vorträge gab es in diesem Jahr, aber sehr interessante systematische Untersuchungen zur Co-Kolonisation von Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) und Staphylococcus aureus (S. aureus) können möglicherweise erklären, warum im Kindesalter S. aureus  bei vielen Patienten auftritt, dieser jedoch im Erwachsenenalter mehr und mehr einer P. aeruginosa Besiedelung weicht. P. aeruginosa scheint sich die Waffen des Wirtes zu eigen zu machen, indem das Bakterium die Wirtszellen dazu bringt, das Enzym Phospholipase A2 freizusetzen. Dieses Enzym zerstört die Zellmembran von S. aureus und könnte zu einem Rückgang des „frühen“ CF S. aureus Keims sorgen. Aber auch eine flüchtige Substanz (HCN, Cyanwasserstoff oder auch Blausäure genannt) setzt P. aeruginosa frei und verdrängt damit S. aureus und andere Bakterien. Selber schützt sich P. aeruginosa anscheinend dadurch, indem er die antimikrobielle Substanz LL-37, die natürlicherweise in der Lunge zur Abwehr von Mikroorganismen vorkommt, herunter reguliert. Alle drei Mechanismen helfen vermutlich P. aeruginosa dabei, sich ungestört auszubreiten. Grundsätzlich ist auch die Co-Kolonisation von Mikroorganismen ein sehr komplexes Geschehen. Es gibt Hinweise, dass Bakterien zur Antibiotikaresistenz von anderen Bakterien beitragen, indem sie das Wachstum von dickeren Zellwänden indizieren oder auch den Stoffwechsel der Bakterien verändern, so dass das Antibiotikum nicht mehr wirken kann.

Viren bereiten den Weg für bakterielle Biofilme

Auch die Rolle von viralen Infektionen wurde untersucht. RSV (Respiratorischer Syncytial Virus) befällt die Atemwege und kann dabei Wegbereiter für nachfolgende bakterielle Infektionen sein. In Untersuchungen an Atemwegsepithelien und in Mausexperimenten wurde gezeigt, dass P. aeruginosa eher auf Biofilm-Wachstum umschaltet, wenn RSV das Gewebe zuvor befallen hat. Möglicherweise ist hier das antivirale Abwehrprogramm (Interferone) des Wirts „behilflich“, um das bakterielle Biofilmwachstum zu begünstigen. Wie Viren den Weg für bakterielle Infektionen ebnen ist noch nicht genau bekannt, die Forscher haben aber Hinweise, dass die virale Infektion die Umgebung und bakterielle Nahrungsgrundlage verändert, so dass die Bakterien auf Biofilmwachstum umschalten. Möglicherweise spielt eine Veränderung der Eisenkonzentration eine wichtige Rolle.

Einfluss von CFTR Modulatoren auf die mikrobielle Besiedelung

Eine Arbeitsgruppe aus Heidelberg untersuchte in einer Pilotstudie, ob sich die Verabreichung von CFTR Modulatoren auf die mikrobiologische Besiedelung und Entzündung auswirkt. Es wurde ein positiver Effekt nach Ivacaftor/Lumacaftor Behandlung Patienten gesehen, jedoch wird die Modulator Therapie nicht erreichen können, dass eine normale Lungenbesiedelung wiederhergestellt wird. Denkbar ist allerdings, dass Modulatoren bei früher Verabreichung helfen, die normale und gesunde Besiedelung der Lunge länger beizubehalten.

Ionocyten: seltene Zellen mit extrem viel CFTR Protein

Auch über „Ionocyten“ wurde auf dem Kongress gesprochen. Das sind Zellen, über die von zwei amerikanischen Gruppen kürzlich sehr hochrangig publiziert wurden, die aber scheinbar sehr kontrovers diskutiert werden. Diese Zellen sind sehr selten (1% der Zellen in bronchialem Gewebe), tragen aber extrem viel CFTR Protein in ihren Zellwänden. Welche Rolle diese Zellen letztendlich für den Salz- und Wasserhaushalt in den Atemwegen spielen, ist wieder mal mehr eine neue Frage, die vor ein, zwei Jahren noch gar nicht gestellt werden konnte. 

Organoide auch aus Atemwegsepithelien möglich

Organoide, sogenannte Mini-Organe, können aus verschiedenen Gewebeproben hergestellt werden. Für Mukoviszidose sind die aus Darmproben hergestellten intestinalen Organoide bekannt und für die Medikamententestung inzwischen über einen gut etablierten Test (FIS: Forskolin induces Swelling) von großem Nutzen. Die Utrechter Arbeitsgruppe entwickelt derzeit einen weiteren Test, der für die CF-Diagnose verwendbar sein soll, wenn die herkömmliche Diagnostik Werte im Grenzwertbereich ergibt. Inzwischen ist es den Organoid Forschern aus Utrecht auch gelungen, Organoide aus nasalen und bronchialen Zellen herzustellen. Diese pulmonalen Organoide sind möglicherweise besonders gut geeignet, um alternative Ionen-Kanäle zu untersuchen, da diese, anders als in den intestinalen Organoiden, enthalten sind.

Querdenken und Vernetzen als Basis einer erfolgreichen Forschung

Insgesamt ist das Basic Science Meeting eine Veranstaltung, die die Forscher zum Querdenken anregt und gute Möglichkeiten zum Netzwerken bietet. Dadurch, dass die verschiedenen Vorträge nicht parallel sattfinden, gibt es viel gemeinsamen Gesprächsstoff. Dieser Kongress trägt mit Sicherheit dazu bei, dass neue Fragestellungen formuliert und sinnvolle Forschungsprojekte gemeinsam entwickelt werden.

Für alle, die sich für die Veranstaltung über diese Zusammenfassung hinaus interessieren, können auf der Webpage der ECFS das Programm mit Zusammenfassungen aller Beiträge herunterladen (in Englisch und Fachsprache): https://www.ecfs.eu/croatia2019/programme

Dr. Sylvia Hafkemeyer

 

Zu Teil 1 des Berichts zur 16. ECFS Basic Science-Konferenz in Dubrovnik