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Studiendaten und Empfehlungen zu Symkevi (Bericht von der DMT 2018)

Die Deutsche Mukoviszidose Tagung (DMT) ist die größte interdisziplinäre Fachtagung für Mukoviszidose-Behandler in Deutschland. An drei Tagen wird ein breites Fort- und Weiterbildungsangebot für die verschiedenen Mukoviszidose-Behandler-Fachbereiche präsentiert. Wir berichten an dieser Stelle über aktuelle Themen der Jahrestagung 2018.

Seit Anfang November ist Symkevi, eine Kombination aus den Wirkstoffen Ivacaftor und Tezacaftor, in Deutschland für die Behandlung von Patienten ab 12 Jahren mit F508del-Mutation bzw. Mutation mit Restfunktion zugelassen (wir berichteten). In den klinischen Studien hat sich eine sehr gute Verträglichkeit von Symkevi gezeigt. Insbesondere die bei der Therapie mit Orkambi beobachtete Lebertoxizität ist bislang nicht aufgetreten. Patienten, die bereits eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) erhalten und damit gut zurechtkommen, sollten allerdings trotzdem nicht unmittelbar auf Symkevi umgestellt werden.

Wer profitiert am meisten von Symkevi?

Die Studiendaten haben gezeigt, dass jüngere Patienten (12-18 Jahre) deutlich mehr von einer Symkevi-Therapie profitierten als ältere (mittlere absolute Verbesserung der FEV1 6,0% versus 12,0%). Zudem scheint die Wirksamkeit bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Lungenerkrankung geringer zu sein (4,4% bei Start-FEV1 von <40% vs. 8,2% bei Start-FEV1 ≥70%). Auch die Art der Mutation mit Restfunktion erzeugte einen deutlichen Unterschied in der Wirksamkeit der Therapie: Träger einer Klasse V-Spleißmutation profitierten mehr von der Therapie als Träger eine Klasse IV-Mutation (mittlere absolute Verbesserung der FEV1 7,4% vs. 5,9%). Bei einer Klasse V-Mutation werden zu geringe Mengen an CFTR produziert, das CFTR-Protein ist jedoch normal, während bei einer Klasse IV-Mutation durch einen Aminosäure-Austausch die CFTR-Funktion gestört ist.

Beim plötzlichen Absetzen von Symkevi wurde in den klinischen Studien (Cross-Over Studiendesign mit Wash-Out-Phase) in Einzelfällen beobachtet, dass dies zu starken CF-typischen Komplikationen (pulmonale Exazerbation) führte.

Wechselwirkungen von Symkevi mit anderen Medikamenten

Arzneimittel werden nach der Einnahme wirksam und danach vom Körper abgebaut (metabolisiert). Dabei werden bestimmte Enzyme wirksam, bei Medikamenten ist das häufig das Cytochrom CYP3A in der Leber. Wenn zum Beispiel Lumacaftor mit anderen Medikamenten eingenommen wird, die ebenfalls in der Leber verstoffwechselt werden, kann es durch die Aktivierung und/oder Hemmung dieser Enzyme (z.B. CYP3A) zu Wechselwirkungen der Medikamente kommen. Die Wirkung der Medikamente kann verstärkt oder gehemmt werden, weil Lumacaftor ein Induktor des CYP3A Enzyms ist. Lumacaftor selbst ist aber kein Substrat des CYP3A und wird deshalb in seiner Wirkung nicht durch andere Medikamente, die über das CYP3A metabolisiert werden, verändert. Tezacaftor hat im Vergleich zu Lumacaftor den Vorteil, dass es den Stoffwechsel von anderen Medikamenten nicht beeinflusst. Dadurch ergibt sich für die Anwendung von Tezacaftor die Möglichkeit, es auch zusammen mit z.B. hormonellen Verhütungspräparaten, Antidepressiva oder Pilzmedikamenten (Azole) anzuwenden. Tezacaftor wird allerdings als Substrat von CYP3A metabolisiert und kann deshalb in seiner Wirkung verändert werden, wenn andere Medikamente, die CYP3A induzieren oder hemmen, gleichzeitig gegeben werden. Daher ist eine Anpassung der Dosierung von Tezacaftor notwendig, wenn gleichzeitig Medikamente verordnet werden, die CYP3A aktivieren oder hemmen, z.B. Itraconazol oder Fluconazol. Starke CYP3A Aktivatoren (z.B. Rifampicin) sollten nicht gleichzeitig mit Symkevi verabreicht werden.

Dr. Uta Düesberg, 28.11.2018