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Präklinische und frühe klinische Daten: Was steckt in der Pipeline? (Bericht von der ECFS-Konferenz 2018 in Belgrad)

Auch wenn verschiedene CFTR-Modulatoren derzeit die klinische Forschung zu beherrschen scheinen, gibt es interessante Entwicklungen, die auf Gen-Ebene ansetzen. Dabei stehen auch andere Kanalproteine im Focus der Forscher, denn das Ungleichgewicht im Salzhaushalt sollte auch über Medikamente korrigierbar sein, die an anderen Kanalproteinen ansetzen. Denkbar ist hier die Aktivierung oder Hemmung von verschiedenen Kanalproteinen, um den CFTR-Defekt zu kompensieren. Gen (DNA) oder Genkopie (mRNA): beides könnte therapeutisch genutzt werden.

Es ist still geworden um die Gentherapie, aber nicht stumm. Verschiedene Arbeitsgruppen arbeiten weiterhin an der Entwicklung einer Gentherapie zur Behandlung von Mukoviszidose-Patienten. Etwas entfernt hat man sich dabei möglicherweise von dem Ansatz, genetisches Material mittels Viren als Transportvehikel in den Zellkern der Zelle einzubringen. Alternative Transportvehikel (z. B. Liposomen = fettreiche Trägersubstanzen) werden aber nach wie vor untersucht und es ist eine Frage der Zeit, wann neue Ergebnisse präsentiert werden. Ein anderer Ansatz wurde hingegen auf der ECFS-Konferenz erstmals präsentiert: MRT5005 ist eine Substanz, die sich in Amerika bereits in einer frühen Phase der klinischen Erprobung befindet (Phase-1-Studie zur Überprüfung der Sicherheit). MRT steht dabei für  „MessengerRNA Replacement Therapie“. Das bedeutet, dass nicht das Gen im Zellkern verändert oder korrigiert werden soll, sondern die Abschrift des Gens (oder eben die Message = Botschaft), also ein Kopie des Gens, in die Zelle eingebracht werden soll und dort direkt als Vorlage zur Herstellung des entsprechenden CFTR-Kanals dienen kann. Dabei nutzt man die ganz normale Zellmaschinerie zur Herstellung von Proteinen, nur dass als Vorlage bei einer solchen „MessengerRNA Replacement Therapie“ eine fehlerfreie Kopie des CFTR-Gens in die Zelle geschleust wird und daher nicht die fehlerhafte Abschrift des mutierten Gens aus dem Zellkern genutzt werden muss. Denkbar ist dieser Ansatz, präklinische Untersuchungen scheinen vielversprechend zu sein, sonst wäre keine klinische Studie genehmigt worden. Die Ergebnisse sind nun abzuwarten. Informationen zu der Studie sind auf der Internetseite der amerikanischen Mukoviszidose Organisation zu finden. 

Die Idee, die mRNA als therapeutisches Ziel zu nutzen, ist jedoch nicht ganz neu. Eine niederländische Firma (ProQR) entwickelt eine mRNA-Therapie, jedoch wird hierbei eine Korrektur der F508del mRNA angestrebt – dieser Ansatz wäre demnach mutationsspezifisch im Gegensatz zu dem oben beschriebenen Ansatz, der für alle Mukoviszidose-Patienten interessant sein könnte, egal welche Mutationen vorliegen.

ENaC – der Gegenspieler des CFTR-Kanals – als therapeutisches Ziel

In der frühen klinischen Entwicklung befinden sich auch Ansätze, die nicht direkt am CFTR-Gen oder -Protein ansetzen, sondern den Gegenspieler ENaC im Visier haben. Dazu muss man wissen, dass der Chloridkanal CFTR (transportiert Cl- Ionen aus der Zelle) zusammen mit dem Natriumkanal ENaC (transportiert Na+ Ionen in die Zelle) den Salzhaushalt und damit indirekt den Flüssigkeitsfilm auf dem Atemwegsepithel reguliert. Funktioniert der CFTR Kanal nicht richtig, wird der ENaC Kanal „überaktiv“ und das verstärkt zusätzlich die Verschiebung im Salzhaushalt. Demnach können Ansätze zur ENaC Hemmung bei Mukoviszidose zielführend sein. Zwei solcher Ansätze wurden auf der ECFS-Konferenz vorgestellt.

ARO-ENaC hemmt die Kopiervorlage zur Herstellung des ENaC-Kanals

Ebenfalls auf mRNA-Ebene soll eine Therapie von Arrowhead Pharmaceuticals ansetzen. Die Idee ist hier allerdings die Ausschaltung, bzw. Hemmung spezifischer mRNA, in diesem Fall die ENaC mRNA, also die Kopievorlage zur Herstellung des Natriumkanals. Der Ansatz soll gewebsspezifisch funktionieren, sodass gezielt nur eine Hemmung des ENaC-Kanals in den Atemwegen erreicht werden kann. Bislang wurden nur präklinische Daten vorgestellt, eine klinische Studie mit ARO-ENaC ist jedoch für Ende des Jahres geplant. Bleibt abzuwarten, was davon noch zu hören sein wird.

SPX-101 sorgt für die Entfernung von ENaC aus der Zellmembran

Ebenfalls ENaC im Fokus hat die Firma Spyryx, mit dem schon etwas weiter in Richtung Klinik gelangten Wirkstoff SPX 101. Eine Phase-1-Studie wurde bereits abgeschlossen mit guten Hinweisen auf Sicherheit und Wirksamkeit bei Mukoviszidose-Patienten. SPX101 ist ein Molekül, welches bewirkt, dass der ENaC-Kanal schnell aus der Zellmembran entfernt wird. Eine Phase-2-Studie läuft derzeit in Frankreich, Portugal, UK und Canada (HOPE-1), eine Phase-3-Studie ist in Planung.

ALX-009 soll Defizit der körpereigenen Abwehr kompensieren

Es tut sich aber auch etwas auf dem Gebiet der anti-mikrobiellen Therapien. ALX-009 der Firma Alaxia ist ein Präparat aus zwei verschiedenen antimikrobiellen Substanzen (Lactoferrin und Hypothiocyanite), die auch natürlicherweise zum Arsenal der körpereigenen Abwehr gehören. Die Inhalation von ALX-009 bei Mukoviszidose soll helfen, Defizite der körpereigenen Abwehr auszugleichen. Das Präparat hat den „Orphan Drug“ -Status und eine klinische Prüfung Phase 1 zur Sicherheit findet bereits in Frankreich statt. 

Dr. Sylvia Hafkemeyer,

 29.06.2018