Gentherapie

Gentherapie bei Mukoviszidose: Was ist in Zukunft zu erwarten?

Jeder hat eine Vorstellung von der Gentherapie und die meisten verbinden damit die Heilung einer Erkrankung – also der dauerhaften Korrektur von Gendefekten (Mutationen) auf Ebene des Erbguts, der DNA – und zwar in allen Zellen – und für immer! Eine solche Gentherapie wird seit Jahrzehnten erforscht, führte bislang aber nicht zum Erfolg. Welche Forschungsansätze es zur Gentherapie bei Mukoviszidose gibt, haben wir auf dieser Seite zusammengefasst. 


Dass die Gentherapie bei Mukoviszidose bislang nicht zum Erfolg geführt hat, hat viele Gründe: Der menschliche Organismus besteht aus Millionen von Körperzellen, die sich in regelmäßigen Abständen erneuern. Eine Gentherapie müsste eine Vielzahl von Zellen ansteuern oder mindestens die Vorläuferzellen, aus denen sich die spezialisierten Zelltypen regelmäßig erneuern. Dabei muss das Medikament nicht nur die richtigen Zellen erreichen, sondern auch noch bis in den Zellkern gebracht werden und die dort liegende DNA im Gen dauerhaft durch ein funktionierendes Gen ersetzen. Und das alles muss fehlerfrei und zuverlässig erfolgen – wenn eine Gentherapie in Richtung klinische Anwendung gehen soll. 

Die Einbringung eines fehlerfreien Gens (Wildtyp) als Ersatz für ein defektes Gen in den Zellkern ist das, was streng genommen unter Gentherapie zu verstehen ist. Inzwischen gibt es aber verschiedene Ansätze, die auch auf Ebene der Gene oder deren Kopien ansetzen und vielleicht sogar früher zum Erfolg führen – wenn sie auch keine Heilung für immer versprechen wie eine erfolgreiche Gentherapie im klassischen Sinne.
 

Ihre Ansprechpartnerin

Dr. Sylvia Hafkemeyer
Forschungsförderung / Registerstudien
Tel.: +49 (0)228 98780-42
E-Mail: SHafkemeyer(at)muko.info


Gentherapie-Ansätze: Reparatur vor Ort, neues Gen oder nur eine vorübergehende Lösung?

Auf dem amerikanischen CF-Kongress im Oktober 2021 wurden die verschiedenen gentherapeutischen Möglichkeiten am Beispiel eines defekten Autos erklärt: Die klassische Gentherapie, d. h. die Einbringung eines neuen, funktionierenden Gens in den Zellkern wird mit dem Kauf eines Neuwagens verglichen. Die Verwendung molekularbiologischer Werkzeuge wie CRISPR/Cas und Gene-Editing zur Korrektur des Gens im Zellkern wird mit einer Reparatur eines defekten Wagens verglichen. Alle nur vorübergehend wirksamen Therapien wurden mit der Nutzung eines Leihwagens verglichen. Letztere sind Therapien, die keine Veränderung für immer hervorrufen - entweder weil die Zellen sich nicht weiter vermehren oder weil der Ansatz nicht auf Ebene der Erbsubstanz, der DNA, wirkt.

Ansätze auf Ebene der Erbsubstanz, der DNA

Gelänge es, Mutationen im Gen durch eine fehlerfreie „Reparatur vor Ort“ oder durch den Einbau eines Ersatzgens stabil und sicher im Erbgut vorzunehmen, so könnte man von einer klassischen Gentherapie sprechen, die einer Heilung der Erkrankung gleichkommt. Veränderungen im Erbgut würden dann auch bei Teilung an die Tochterzellen weitergegeben – und auch diese Tochterzellen wären geheilt. Doch im menschlichen Organismus sind die meisten Zellen und auch die des Lungenepithels spezialisierte, ausgereifte Zellen, die selber keine Tochterzellen mehr ausbilden. Eine Korrektur deren Erbguts, d. h. der Gene dieser Zellen, kann nur vorübergehend (transient) sein. Nachwachsenden Zellen des Lungenepithels müssten erneut therapiert werden. Es gibt aber auch im ausgewachsenen Organismus seltene vorkommende Vorläuferzellen, die teilungsfähig bleiben und aus spezialisierten Zellen für Erneuerungsprozesse (Regeneration von Gewebe) nachwachsen. Für eine erfolgreiche Gentherapie bei Mukoviszidose müsste man genau solche Vorläuferzellen finden und behandeln, um eine anhaltende Gentherapie zu erreichen. 

Übrigens: Weltweit nicht erlaubt ist die Manipulation des Erbmaterials von Keimzellen (Keimbahntherapie), d.h. die Gentherapie an Ei- oder Spermienzellen oder auch befruchteter Eizellen und Embryos, da solche Gentherapien alle Nachkommen betreffen würden und ethische Bedenken und Sicherheitsaspekte gegen Genmanipulationen an allen Nachfolgegenerationen sprechen. 

Gentherapie kann nur wirken, wenn die richtigen Zellen erreicht werden – aber was sind die richtigen Zellen bei CF?

Stabile genetische Veränderungen im Sinne einer Heilung durch Gentherapie könnten daher nur an Stammzellen vorgenommen werden, die als Vorläuferzellen dienen und durch Zellteilung andere Körperzellen hervorbringen. Welche Zellen der Lunge bei Mukoviszidose erreicht werden müssen – und vor allem mit welchem Transportmittel (Vektor) – ist noch nicht klar. Sogenannte Ionozyten wurden vor wenigen Jahren als mögliche Stammzellen der Lunge entdeckt, diese sind extrem selten im Lungengewebe zu finden, stellen den CFTR-Kanal aber auch in extrem hoher Menge her und wurden daher als geeignete Zielzelle für eine Gentherapie diskutiert. Die Rolle der Ionozyten in der Lunge und in Bezug auf das Krankheitsgeschehen bei Mukoviszidose ist aber noch nicht geklärt.

Zellatlas der Lunge: Die Rolle der verschiedenen Zelltypen wird entschlüsselt

Neueste Methoden machen es möglich, dass Forscher Lungengewebe bis auf die Ebene der einzelnen Zellen hinsichtlich ihrer Genaktivität analysieren können, um zu verstehen, welche Gene in den verschiedenen Zelltypen aktiv sind und auch, wie deren Häufigkeit und Ähnlichkeit der Zelltypen zueinander ist. Diese Forschung ist erst in den vergangenen ein-zwei Jahren möglich geworden und CF-relevante Ergebnisse wurden in diesem Jahr auf dem europäischen und dem amerikanischen CF-Kongress veröffentlicht. Die Forscher sprechen von einem Zellatlas, der ihnen hilft, zu verstehen, welche Zelltypen wo vorkommen – und wo das CFTR-Gen gebraucht wird – eine wichtige Voraussetzung für die Gentherapie.

Vektoren müssen die ausgewählten Zellen erreichen – und nur die!

Für die praktische Anwendung einer Gentherapie werden damit gleich ganz andere Anforderungen gestellt: die sekretorischen Zellen könnten über inhalative Darreichungsformen erreicht werden, die tiefer im Lungengewebe liegenden Basalzellen wären eher über die Blutbahn erreichbar. Eine solche Ansteuerung von Zielzellen ist über verschiedene Transportvehikel, die Vektoren, möglich. Die Entwicklung von Vektoren ist dabei schon wieder ein eigenes Forschungsgebiet, dem sich akademische Forschungsgruppen und verschiedene Firmen widmen (s. u.).

Gentherapie an Körperzellen machbar und für andere Erkrankungen zugelassen

Alle Eingriffe auf Ebene der Gene muss mit sehr großer Sicherheit fehlerfrei ablaufen, denn es muss unbedingt verhindert werden, dass andere Gene verändert oder krebsverursachende Gene in der Zelle aktiviert werden. Dass langfristig wirkende Gentherapien aber machbar sind, zeigen die Zulassungen bei anderen Erkrankungen seit 2012. Alle bislang zugelassenen, auf DNA-Ebene wirkenden Gentherapien sind aber solche, die zunächst lokal begrenzte und gut zugängliche Körperzellen korrigieren, indem eine fehlerfreie Version des Gens als „Ersatzgen“ in den Zellkern eingebracht wird. Eine Zulassung für eine „Reparatur vor Ort“ durch molekulare Scheren wie CRISPR/Cas (s. u.) ist bislang jedoch noch nicht erfolgt. Verschiedene Gentherapeutika sind bei anderen Erkrankungen bereits zugelassen worden (siehe unten).

CRISPR/Cas ist ein Werkzeug mit hoher Präzision - für den Einsatz im Menschen muss es fehlerfrei arbeiten!

Die molekularen Werkzeuge für eine Reparatur vor Ort werden immer besser und eine solche Therapie an Körperzellen immer wahrscheinlicher. Die 2015 entdeckten bakteriellen Enzyme CRISPR/Cas sind darauf spezialisiert, Erbgut an vorgesehenen DNA-Bereichen sehr präzise zu schneiden. Molekularbiologen weltweit haben das System inzwischen optimiert, indem die Schnittstelle auf der DNA je nach Belieben (und je nach Mutation und Erkrankung) von den Forschern bestimmt werden kann und auch die Art der Reparatur genau gesteuert werden kann. Man spricht hier von Gene-Editing, da die Gene im Erbgut wie Wörter in einem Text korrigiert werden können. Die Experten unterscheiden sogar noch einmal Base-Editing und Prime-Editing, beides beruht jedoch auf dem CRISPR/Cas-System und unterschiedet sich nur in der Art der Reparatur, der entscheidende Schritt, der ja nach dem Schnitt durch die DNA folgen muss. Für Mukoviszidose bräuchte man allerdings aufgrund der vielen verschiedenen Mutationen auch viele verschiedene Gene-Editing–Medikamente. Dies stellt die Entwickler vor eine echte Herausforderung.

One-fits all: CFTR-Super-Exon als Genersatz

Eine „One fits all“-Lösung erscheint aufgrund der über 2.000 verschiedenen CFTR-Mutationen attraktiver und entsprechend wird so eine generelle Lösung für Mukoviszidose in den USA derzeit bevorzugt vorangetrieben: In einem großen von der CFF (Cystic Fibrosis Foundation) geförderten Konsortium arbeiten Wissenschaft und Industrie an einer Gen-Ersatz-Methode, indem ein sogenanntes „CFTR-Super-Exon“ verwendet werden soll. Das würde dann für alle Patienten passen, egal welche Mutationen vorliegen. Bis dieser große Wurf gelingt, kann es jedoch noch etwas dauern. 

Ex-vivo Gentherapie: Gen-Manipulation außerhalb des Körpers 

Mit der DNA-Gentherapie ist man deshalb so vorsichtig, weil Fehler unbedingt ausgeschlossen werden müssen. Ex-vivo, also außerhalb des Körpers, ist hier schon mehr möglich und die Methode wird in der Krebstherapie bereits angewandt, um Abwehrzellen außerhalb des Körpers kontrolliert zu manipulieren, damit diese nach der anschließenden Verabreichung Krebszellen erkennen und zerstören. Gerade für solche ex-vivo Ansätze sind die molekularen Scheren und Gene-Editing Werkzeuge Gold wert. Sie ermöglichen zielgenaue Korrekturen an der DNA, seit Neuestem sogar auch an Genkopien, der RNA. 

Mukoviszidose e.V. fördert Projekt mit „ex-vivo Ansatz“ an Immunzellen 

Ein ex-vivo Ansatz wird auch bei Mukoviszidose erforscht. In einem vom Mukoviszidose e.V. geförderten Projekt der Medizinischen Hochschule Hannover von Dr. Antje Munder wird untersucht, ob Makrophagen, also körpereigene Abwehrzellen, von Mukoviszidose-Patienten außerhalb des Körpers korrigiert werden können. Denn der CFTR-Defekt scheint auch Abwehrzellen zu schwächen, so dass eine ex-vivo Korrektur von Makrophagen auch eine denkbare Mukoviszidose-Therapie sein könnte. Aber auch hier wäre keine klassische Heilung im Sinne einer Gentherapie erreicht, aber durch eine ex-vivo Genmanipulation an Makrophagen mit anschließender Transplantation der korrigierten Zellen könnte den Patienten im Kampf gegen Infektionen geholfen werden. Prä-klinische Untersuchungen stimmen durchaus positiv. 

Gentherapie auf DNA-Ebene in der Entwicklung bei Mukoviszidose 

Bei Mukoviszidose ist trotz langjähriger Forschung eine Gentherapie auf DNA-Ebene bislang nicht geglückt. Eine Studie des „UK-Gene Therapy Consortium“ veröffentlichte 2015 die Ergebnisse einer zwölfmonatigen Studie, wo in Fettkügelchen (Liposomen) verpackte CFTR-DNA einmal monatlich und für insgesamt ein Jahr inhaliert wurde. Grundsätzlich war das Gentherapeutikum gut verträglich und hat auch eine Verschlechterung der Lungenfunktion verzögert. Dieser Effekt war jedoch nicht ausreichend - vor allem nicht in einer Zeit, wo Modulatoren verfügbar wurden, die eine messbare Verbesserungen der Lungenfunktion zeigten. Das UK-Genkonsortium arbeitet zusammen mit der Firma Boehringer weiterhin an einem DNA-basierten Gentherapie-Ansatz, ein anderer Vektor (auf Basis eines Lentivirus) soll die DNA effektiver in die Zellen der Lunge einbringen. 

Auf dem amerikanischen CF-Kongress wurde von drei weiteren Entwicklungen verschiedener Firmen (4DMT, Spirovant, Krystal) berichtet mit dem Ziel, das defekte CFTR-Gen durch eine fehlerfreie Version zu ersetzen. Virale Vektoren werden bei allen Ansätzen als Transportmittel genutzt und inhalative Anwendungen sind im Fokus. Ergebnisse aus prä-klinischen Untersuchungen wurden vorgestellt und mit klinischen Studien wird im nächsten Jahr gerechnet. Für die Entwicklung KB407 von Krystal Therapeutics wurde in Australien die Durchführung einer Phase 1 Studie mit Mukoviszidose-Patienten bereits genehmigt. 

Übrigens: Für verschiedene andere Erkrankungen sind bereits Gentherapien zugelassen, beispielsweise für eine erbliche Form einer Netzhautdegeneration, die einmalig lokal am Auge angewendet wird (Voretigen Neparvovec, Luxturna®). Ein anderes Beispiel ist Alipogentiparvovec (Glybera®), ein Gentherapeutikum zur Behandlung einer sehr seltenen Erkrankung des Lipidstoffwechsels, die mehrfach in den Muskel injiziert wird. Für die frühkindliche Muskelatrophie wurde 2020 Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma®) zugelassen, das mit einem Rekordpreis von rund 1,8 Mio Euro für eine einmalige Anwendung Schlagzeilen machte. 


Eingriffe auf RNA-Ebene, d. h. an der Kopie des Gens 

Es ist auch möglich, nicht am Original-Gen – also im Zellkern auf Ebene der DNA – anzusetzen, sondern einen Schritt später auf dem Weg vom Gen zum fertigen Genprodukt. Die mRNA ist eine Abschrift des Gens, die aus dem Zellkern heraus transportiert wird und dort als Vorlage zur Herstellung des Proteins genutzt wird. Die CFTR-mRNA trägt also die Anleitung zur Herstellung des CFTR-Kanals. Gelingt es, eine korrekte CFTR-mRNA in die Zellen zu schleusen, sollte dort der fehlende CFTR-Kanal hergestellt und in die Zellmembran eingebaut werden – egal welche Mutation auf der DNA des CFTR-Gens vorliegt.

Eine Therapie auf Ebene der mRNA ist möglich, wirkt aber nur vorübergehend 

Klar ist damit aber auch, dass eine mRNA-Therapie bei Mukoviszidose keine „Heilung“ des DNA-Defekts bedeutet, da die als Medikament in die Zelle eingebrachte mRNA relativ schnell wieder abgebaut wird und daher regelmäßig zugeführt werden müsste. Bei Mukoviszidose wäre hier eine Inhalationstherapie denkbar, um die Zielzellen der Lunge zu erreichen. Wie jedoch die Zellen der anderen Organe – und nur der Organe, wo CFTR gebraucht wird – erreicht werden können, ist noch nicht klar. Eine mRNA-Therapie zu Behandlung der Lungensymptomatik wäre aber sicherlich schon einmal ein Anfang – aber eben keine lebenslange, vollständige Heilung.

Klinische Entwicklungen von mRNA-Therapien bei Mukoviszidose

Drei mRNA-Therapien zu Behandlung der Mukoviszidose sind auf dem amerikanischen CF-Kongress vorgestellt worden. Bei allen Ansätzen der verschiedenen Firmen ist die CFTR-mRNA in eine Lipidhülle verpackt und soll inhalativ verabreicht werden. Die einzige dieser Therapien, die bislang in klinischer Forschung ist, ist der Wirkstoff MRT5005 der Firma TranslateBio. Auf dem amerikanischen CF-Kongress wurde in Bezug auf diesen Wirkstoff zuletzt allerdings von einem akzeptierbaren (d.h. nicht nebenwirkungsfrei, aber mit vertretbaren Nebenwirkungen) Sicherheitsprofil gesprochen, wenn auch die Ergebnisse der klinischen Studie zur Wirksamkeit noch nicht veröffentlicht wurden. Wie es mit MRT5005 weitergeht, ist abzuwarten. Die Firma hat aber noch weitere mRNA-Präparate in der Pipeline. Weitere inhalative CFTR-mRNA-Medikamente werden von den Firmen Arcturus (unter dem Namen ARCT-032) und ReCode Therapeutics entwickelt. Bislang gibt es für beide Entwicklungen jedoch nur prä-klinische Untersuchungen (Zellkultur bzw. Tiermodell), die jedoch vielversprechend sind, so dass auf dem amerikanischen Kongress klinische Studien bereits im kommenden Jahr in Aussicht gestellt wurden. 

Auch Reparatur auf RNA-Ebene für Mukoviszidose untersucht

Gentherapien auf Ebene der mRNA sind aber auch anders möglich: Es muss nicht unbedingt eine neue vollständige mRNA in die Zelle eingebracht werden, sondern die fehlerhafte mRNA kann auch vor Ort manipuliert werden, so dass der Fehler sich in der nachfolgenden Herstellung des CFTR-Proteins nicht mehr auswirkt. Das ist zum Beispiel bei Mukoviszidose durch den Wirkstoff QR-010 (Eluforsen) u. a. auch in Deutschland untersucht worden. Das Medikament bindet als Anti-Sense-Oligonukleotid (ein kurzes Stück DNA) an die mRNA von Patienten mit der F508del-Mutation und soll dadurch eine Korrektur bei der CFTR-Protein-Herstellung bewirken. Die Verträglichkeit und Sicherheit des inhalativen Eluforsen war gut, und die Mukoviszidose-Patienten in der Studie spürten auch eine leichte Verbesserung. Große klinische Studien zur Wirksamkeit wurden aber nicht durchgeführt und die amerikanische CF-Organisation, die die klinische Forschung bislang unterstützt hatte, scheint den Ansatz vorerst nicht weiter zu verfolgen.

Medikamente, die fehlerhafte Stopp-Signale bei Nonsense-Mutationen überlesen

Ein weiterer Ansatz auf mRNA-Ebene ist bei Stopp-Mutationen (Nonsense-Mutation) möglich, indem Medikamente bewirken, dass fehlerhafte Stopp-Signale, die durch seltene CFTR-Mutationen verursacht werden, einfach bei der Herstellung des Proteins ignoriert werden. Die Medikamente sorgen dafür, dass fehlerhafte Stopp-Signale einfach überlesen werden (Read-Through-Medikament). Ataluren (in CF Studien auch PTC-124 bekannt) wurde als solch ein Read-Through-Medikament für Mukoviszidose untersucht, aber führte leider nicht zum Erfolg. Dass der Ansatz aber funktionieren kann, ist bewiesen: Die gleiche Substanz wurde inzwischen bei Patienten mit Duchenne Muskeldystrophie, bei denen eine Stopp-Mutation vorliegt, zugelassen. Die Patienten müssen das Medikament mehrmals täglich oral einnehmen, um eine Verbesserung der Symptome zu spüren – von einer richtigen „Heilung“ kann man also auch hier, wie für einen mRNA-Ansatz nachvollziehbar, nicht sprechen. Ein ähnlicher Ansatz ist derzeit in Phase 2 der klinischen Prüfung, der Wirkstoff ELX-02 wird u. a. auch in Deutschland bei Patienten mit sehr seltenen Stopp-Mutationen getestet. Die Studie mit Patienten mit mindestens einer G542X -Mutation läuft noch bis Ende 2022 – auch in Deutschland. 

Kombinationstherapien denkbar: Gentherapeutikum plus Modulator

Auf dem amerikanischen Kongress wurden zu ELX-02 weitere prä-klinische Untersuchungen vorgestellt, wo ELX-02 in Kombination mit einem Modulator an Zellen getestet wurde. Die Kombination dieser verschiedenen Wirkstoffe – ein Read-Through Medikament, welches dafür sorgt, dass die mRNA durchgelesen wird und überhaupt das CFTR-Protein hergestellt werden kann, plus ein Modulator, der dafür sorgt, dass das CFTR-Protein richtig arbeiten kann. Diese Ergebnisse machen Hoffnung, dass die Wirksamkeit von ELX-02 dadurch noch einmal stark verbessert werden könnte. 

Mukoviszidose e.V. fördert Projekt zur Behandlung von Nonsense-Mutationen

In dem vom Mukoviszidose e.V. geförderte Projekt widmet sich Dr. Suki Albers aus Hamburg ebenfalls den Stopp-Mutationen. Sie arbeitet an einem etwas anderen Ansatz, durch den ebenfalls ein Durchlesen fehlerhafter Stopp-Codons erreicht werden soll, ihr Ansatz ist jedoch besonders spezifisch hinsichtlich der Bindung an die mRNA und soll dadurch vermeiden, dass ein Durchlesen auch an echten Stopp-Signalen erfolgt – was natürlich zu Schäden an anderen Proteinen in der Zelle führen könnte.

    Therapien bei Mukoviszidose können auch an anderen Genen ansetzen

    Die mRNA anderer Gene, die das Krankheitsgeschehen bei Mukoviszidose beeinflussen, könnte ebenfalls Ziel gentherapeutischer Ansatz sein: z. B. der Gegenspieler des CFTR, der ENaC-Kanal. Eine Hemmung des ENaC-Kanals wäre nämlich auch auf mRNA-Ebene denkbar über sogenannte Antisense-Oligonukleotide. Entsprechende Ansätze mit dem ENaC-Antisense-Molekül ION-827358 werden derzeit klinisch untersucht, u. a. in Deutschland (vgl. auch Bericht über Vorversuche in der Maus in  unseren Forschungsnews vom 10.8.2018). Diese Form der Therapie nutzt Antisense Oligonukleotide und greift auf Ebene der ENaC-mRNA, wäre bei Mukoviszidose hinsichtlich der Wirkung aber eher als mukolytische, also als symptomatische Therapie zu verstehen und sicherlich nicht als Gentherapie bei Mukoviszidose.


    Genfähren bringen Medikament an den Ort des Geschehens

    Die oben beschriebenen Ansätze setzen entweder direkt am Erbmaterial im Zellkern, der DNA, oder aber in der Zelle auf Ebene der Boten-RNA, der mRNA, an. Aber wie kommen die Gentherapeutika dorthin, wenn die Therapie in vivo, d. h. direkt am Menschen angewandt werden soll? Es müssen die Zellen angesteuert werden, in denen das Genprodukt eine Rolle spielt, andere Zellen hingegen sollen verschont bleiben. Das Medikament muss durch die Zellmembran – und vielleicht sogar bis in den Zellkern gelangen. 

    Viren als Transportmittel

    Die Wissenschaft hat während der langen Zeit, in der an Gentherapien schon geforscht wird, verschiedene „Genfähren“ – auch „Vektoren“ genannt – entwickelt. Sie bedienten sich dabei zum Beispiel bei Viren, die von Natur aus bestimmte Organe und Zellen ansteuern. Der Nachteil ist, dass Viren, wie zum Beispiel die Adenoviren, zwar gezielt die Lungenzellen ansteuern, aber vom Immunsystem bekämpft werden und spätestens bei wiederholten Verabreichungen nicht mehr richtig funktionieren. Adenoassoziierte Viren sind für wiederholte Verabreichungen schon besser geeignet, haben aber eine begrenzte „Ladefläche“ und das ganze CFTR-Gen ist dafür einfach zu groß. Vektoren auf Basis der Lentiviren sind groß und integrieren sich stabil in das Genom, was eine Voraussetzung ist, wenn eine Gentherapie im klassischen Sinne, d. h. für immer und auf DNA-Ebene erreicht werden soll.

    Liposomale Nanopartikel und Lipid-Vesikel als Transportmittel

    Die für Gentherapien entwickelten Viren gleichen immer weniger ihrem natürlichen Vorbild. Molekularbiologische Veränderungen ermöglichen es den Forschern, sich am Baukasten der Natur zu bedienen und Vektoren zu bauen, die die Gentherapeutika (und andere Medikamente oder Impfstoffe) verpacken und an den Zielort bringen. Auch kleinste Fettkügelchen eignen sich als Transportmittel. Ein solch universell verwendbares Transportmittel hat beispielsweise Professor Joseph Rosenecker in Kooperation mit anderen Forschern entwickelt und wurde dafür 2021 durch den Mukoviszidose e.V. mit dem Adolf-Windorfer-Preis geehrt (vgl. Forschungs-News zu den liposomalen Nanopartikeln als Genfähren). Als ganz neue Transportmittel wurde auf dem amerikanischen CF Kongress nun auch von Lipid-Vesikeln gesprochen. Diese sind den natürlichen Zellen abgeschaut und können eigentlich alles transportieren, mRNA, DNA, Proteine oder andere therapeutische Substanzen/Medikamente. Es gibt verschiedene Firmen, die sich allein auf die Transportmittel, die Vektoren spezialisiert haben, denn das gezielte Ansteuern der Zellen, in denen der gentherapeutische Ansatz wirken soll, ist vielleicht die noch größte Hürde derzeit. Die Wirksamkeit einer Gentherapie wird nicht erreicht, wenn die Zielzellen nicht erreicht werden. Die Sicherheit ist nicht gegeben, wenn falsche Zellen angesteuert werden, z. B. Zellen, die keinen CFTR-Kanal benötigen und dieser kann dort daher sogar schädlich sein. 

    Heilung der Mukoviszidose ist das Ziel – solange muss CF-Forschung weitergehen

    Rückblickend erscheint der Enthusiasmus, der mit der Entdeckung des CFTR-Gens 1989 aufkam und die Gentherapie innerhalb von zehn Jahren versprach, sicherlich etwas naiv. Aber eben nur rückblickend, denn die vielen Jahre der Forschung haben die wirklichen Hürden auf dem Weg zur Gentherapie erst nach und nach sichtbar gemacht. Zum Glück sind aber viele dieser Hürden auch schon überwunden und die Machbarkeit der Gentherapie an anderen Erkrankungen durch zugelassene Medikamente gezeigt. Das nun verfügbare Mukoviszidose-spezifische Wissen und die neuen molekularbiologischen Werkzeuge lassen vielleicht nun das Licht am Ende des Tunnels erkennen. Auf dem amerikanischen CF-Kongress wurde immer wieder betont, dass solange geforscht und entwickelt wird, bis die Abkürzung CF für „Cure found“ steht und Mukoviszidose endlich heilbar wird. 


    Die Begriffe sind unklar? Eine Erklärung gibt der muko.checker in unserem Mitgliederjournal muko.info im Heft 4/21.  

    Die Inhalte auf dieser Seite wurden zuerst im Dezember 2021 erstellt. 

    Zuletzt aktualisiert: 22.02.2022
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