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ECFC 2022: Gentherapie bei Mukoviszidose

Modulation des CFTR-Kanals oder Reparatur des CFTR-Gens? Beide Wege werden beschritten, wobei die Therapie mit Modulatoren natürlich schon weiter fortgeschritten ist und auch die klinischen Untersuchungen dazu aufgrund der Erfahrungen einfacher scheinen. Bei der Reparatur des CFTR-Gens, d. h. den verschiedenen gentherapeutischen Ansätzen betreten Forscher, Ärzte und CF-Betroffene Neuland, und die notwendigen Vorbereitungen für klinische Studien müssen daher besonders sorgfältig getroffen werden. Welche Informationen werden eigentlich benötigt, bevor eine Gentherapie-Studie gestartet werden kann? Welche präklinischen Daten müssen vorliegen, wie sollte das Studiendesign sein? Welche ethischen Fragen sind zu beachten, und wie sollte optimal aufgeklärt werden?
DNA-Strang: Die Ursache der Mukoviszidose ist ein Fehler im Erbgut

In internationalen Arbeitsgruppen wird an verschiedenen Ansätzen zur Gentherapie bei Mukoviszidose geforscht. Foto: Pixabay.

Die gentherapeutischen Werkzeuge haben sich rasant entwickelt, Gentherapien können sich vom Ansatz her sehr stark unterscheiden. Entsprechend gut muss die Aufklärungsarbeit im Vorfeld sein – nicht nur für die CF-Betroffenen – auch für manchen Studienarzt. Die amerikanische CF Organisation (CFF) hat daher ein Arbeitspaket für Schulungen und Aufklärungsarbeit in ihrem Gentherapie-Programm (Path to a Cure) verankert.

Entwicklungen zur Gentherapie bei Mukoviszidose in der Pipeline verschiedener pharmazeutischer Unternehmen:

  • 4DMT: inhalative Gentherapie mit 4D-710 (CFTR-Gen in Adenovirus verpackt), klinische Studie in USA begonnen, Rekrutierung läuft, voraussichtliches Ende der Studie 2025, weitere Informationen zum Forschungsansatz
  • Spirovant: inhalative Gentherapie mit SPIRO-2101 (CFTR-Gen in Adenovirus verpackt); in später präklinischer Entwicklung
  • Krystal Bio: KB407 (CFTR-Gen in Herpes simplex Virus verpackt), klinische Phase 1 Studie läuft in Australien
  • Boehringer Ingelheim: BI 3720931 (CFTR-Gen in Lenti-Virus verpackt); Übernahme der Entwicklung des UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortiums; präklinische Entwicklung

Entwicklungen zu Gentherapien auf RNA-Ebene in der Pipeline verschiedener pharmazeutischer Unternehmen:
Nicht nur bei der DNA, also dem Erbgut im Zellkern, kann gentherapeutisch angesetzt werden. Dabei wird die RNA, eine nur vorübergehend in der Zelle bereitgestellte „Genabschrift“ genutzt. Auch hier sind verschiedene Ansätze in der Entwicklung:

  • Translate Bio (MRT5005): Eine Phase 1-Studie wurde durchgeführt. Ergebnisse wurden noch nicht in einem Fachjournal publiziert. Informationen zur Studie
  • Vertex/Moderna: frühe präklinische Entwicklung einer mRNA Therapie
  • Arcturus Therapeutics: inhalative mRNA-Therapie in später präklinischer Entwicklung; klinische Studie in Planung
  • ReCode Therapeutics: inhalative mRNA-Therapie in später präklinischer Entwicklung
  • Eloxx Pharmaceuticals entwickelt eine Therapie (ELX-002), die bei bestimmten Stopp-Mutationen wirken soll. ELX-002 bewirkt, dass fehlerhafte Stopp-Mutationen auf der Gen-Kopie, der mRNA überlesen werden und das CFTR-Protein trotz Fehler hergestellt wird. Zusammen mit Kalydeco, einem Potentiator von Vertex, könnte der Effekt noch besser sein, darauf weisen Untersuchungen an Organoiden hin. Entsprechende klinische Studien sind nun geplant.
  • SpliSense hat sich auf die Herstellung von kleinen RNA-Abschnitten (Antisense-Oligonukleotide, ASO) spezialisiert, die ganz spezifisch an andere zelleigene RNA binden und dadurch Effekte haben, die sowohl Stopp-Mutationen (z. B. Entwicklung SPL23 für W1282X) als auch Spleiß-Mutationen (z. B. Entwicklung SPL84 für 3849+10kB C>T) aufheben können.  Ein großer Vorteil soll in der Anwendung liegen: sie benötigen keine Vektoren für den Transport in die Zellen, sollen bis zu 14 Tage wirksam sein und können inhaliert werden, d. h. eine ca. 14-tägige Inhalationstherapie wäre denkbar. Eine klinische Studie mit SPL84 ist noch für 2022 geplant, für SPL23 wird 2023 anvisiert.

Gentherapie: Pionierarbeit in vielen akademischen Forschungsgruppen weltweit

Es gibt neben diesen pharmazeutischen Entwicklungen viele Arbeitsgruppen an Universitäten weltweit, die an DNA- oder RNA-Gentherapien bei Mukoviszidose arbeiten. In diesen akademischen Gruppen werden oft neue Ansätze geboren und die Grundlagen für klinische Entwicklungen gelegt.

Auch in Deutschland arbeiten einige Arbeitsgruppen an Gentherapien, ein Projekt zur Entwicklung auf RNA-basierender Therapien wird derzeit durch den Mukoviszidose e. V. gefördert (Projekt Albers, Hamburg, Nr. 2105). Aber auch Arbeitsgruppen aus UK, Belgien und Italien haben auf dem ECFS-Kongress von ihren neuen Ansätzen berichtet. Oft haben diese Arbeitsgruppen einzelne Mutationen im Fokus, bei denen die Modulatoren nicht wirken und mutationsspezifische Ansätze zur Gentherapie untersucht werden. Diese Forschung wird zunächst in Zellkulturen gemacht und die Machbarkeit und Sicherheit untersucht. Gelingt die Gentherapie effektiv und sicher in Zellen im Labor, so ist der Weg in die klinische Forschung trotzdem oft noch weit. Denn noch immer gibt es offene Fragen: Wie erreicht man, dass die DNA-Therapeutika nur in den Zellen wirken, wo auch das CFTR-Protein natürlicherweise benötigt wird? Welche Zellen müssen angesteuert werden? Welche Vektoren steuern diese Zellen an? Wie kann verhindert werden, das andere Gene beschädigt werden?

Dr. Uta Düesberg (udueesberg(at)muko.info), Dr. Jutta Bend (jbend(at)muko.info) und Dr. Sylvia Hafkemeyer (shafkemeyer(at)muko.info) vom Mukoviszidose Institut haben an der ECFS-Konferenz 2022 teilgenommen und die Informationen an dieser Stelle für Sie zusammengefasst.


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