CFTR-Modulatoren kommen für etwa 85-90% der CF-Betroffenen in Frage. So hieß es zumindest vor einigen Jahren. Inzwischen mehren sich die Hinweise, dass immer mehr Betroffene aus der Gruppe der 10-15%, die ursprünglich nicht dafür in Frage zu kommen schienen, doch eine effektive Modulatorentherapie bekommen können. Lediglich Patienten, bei denen überhaupt kein CFTR-Protein gebildet wird und demzufolge nichts da ist, an dem die Modulatoren angreifen können, benötigen andere Therapieansätze wie z. B. die Gentherapie. Sogar bei einigen Stoppmutationen können offenbar die gängigen Modulatoren wie Kaftrio erfolgreich eingesetzt werden. Die Daten aus dem französischen Programm zur „Probe-Anwendung“ von Kaftrio werden dazu vielleicht etwas mehr Aufschluss geben.
Verbesserung der Modulatorentherapie durch optimierte Kombinationen
Aber auf der Konferenz wurden auch verschiedene weitere Verbesserungsmöglichkeiten für die Modulatorentherapie vorgestellt: So können Stabilisatoren den CFTR-Kanal länger in der Zellmembran halten. Außerdem hat man festgestellt, dass mehrere Potentiatoren offenbar die Wirkung von Modulatoren verstärken können (Co-Potentiatoren). In der Dreifachkombination Kaftrio ist ein Mix aus Korrektoren und Potentiatoren enthalten. Potentiatoren aktivieren dabei den schon vorhandenen Kanal und benötigen die Korrektoren, die vorher der Zelle helfen, das CFTR-Kanalprotein richtig zu bilden. Inzwischen hat man festgestellt, dass Elexacaftor, einer der Wirkstoffe von Kaftrio, nicht nur als Korrektor wirkt, sondern auch als Potentiator, was wahrscheinlich zu einer Wirkverstärkung führt. Die Optimierung der Kombination von Potentiatoren und Korrektoren dürfte also eine weitere Steigerung der Wirksamkeit ermöglichen. Weiterhin werden Zusatzstoffe (nonsense-mediated decay, NMD) zu Readthrough-Agenzien untersucht, die bei Stoppmutationen den frühzeitigen Abbau des verkürzten CFTR-Proteins verhindern sollen.
Modulatoren wirken – aber gibt es noch Potential nach oben?
Modulatoren wirken, das zeigen nach den Zulassungsstudien nun auch die verschiedenen Untersuchungen aus Registern und „Real World Data“- Studien. Das heißt diese Daten werden nicht durch eine ausgewählte, homogene Studienpopulation gewonnen, sondern nach Zulassung und entsprechender Anwendung nach Verschreibung im Rahmen der CF-Therapie.
Messungen der Nasenpotential-Differenz (nPD) und intestinale Kurzstrommessungen (ICM) vor und nach Beginn einer Therapie mit Trikafta bestätigten eine Verbesserung der Werte bei fast allen der untersuchten Patienten. Die gemessene Werte zeigen aber auch, dass bei F508del-homozygoten CF-Betroffenen ca. 50% und bei F508del-Heterozygoten ca. 45% der normalen CFTR-Aktivität erreicht wird. Das reicht wohl, um eine klinische Verbesserung durch die Therapie zu erreichen, aber was wäre, wenn die „normale“ CFTR-Aktivität (d. h. 100% wie bei CFTR-Gesunden) erreicht werden könnte? Verschiedene Ansätze sind in der Pipeline.
Suche nach weiteren Modulatoren auch für F508del-Mutationen
Auch für die Behandlung der F508del-Mutation wird daher weiterhin nach Modulatoren gesucht, die anders wirken und zusätzliche Verbesserung bringen. In diesem Zusammenhang wird z. B. von einer Italienischen Arbeitsgruppe an einer Substanz (PI3kyMP) geforscht, die den Verbleib des CFTR-Kanals in der Membran verlängern könnte, d. h. der Abbau soll hinausgezögert werden – was wieder ein paar Prozent mehr der gesamten CFTR-Kanalaktivität in der Membran bringen könnte. Die Substanz PI3kyMP scheint für die Behandlung der Mukoviszidose interessant, hat den „Orphan Drug Status“ durch die EMA erhalten, und die präklinische und klinische Entwicklung wird derzeit in Italien weiter vorangetrieben (Ghigo A, et al.; A PI3Kγ mimetic peptide triggers CFTR gating, bronchodilation, and reduced inflammation in obstructive airway diseases. Sci Transl Med. 2022 Mar 30;14(638):eabl6328. doi: 10.1126/scitranslmed.abl6328. Epub 2022 Mar 30. PMID: 35353541).
In einem Hochdurchsatz-Screening einer portugiesischen Arbeitsgruppe wurden systematisch Gene ausgeschaltet und beobachtet, welche Gene bzw. deren Genprodukte (z. B. Enzyme) einen Einfluss auf die Herstellung des CFTR-Kanals haben. Über gestaffelte Screening-Runden konnte die Arbeitsgruppe schließlich fünf Kinasen identifizieren, die als therapeutischer Ansatzpunkt dienen könnten. Als „Top-Hit“ gilt dabei GRK5 (G protein-coupled receptor kinase 5), eine Hemmung von GRK5 könnte einen zusätzlichen Effekt zu Modulatoren haben. Ein solcher Hemmstoff wird bereits bei kardiovaskulären Erkrankungen präklinisch erforscht und wird nun hinsichtlich der Wirksamkeit bei Mukoviszidose untersucht.
Übersicht über neue und/oder bessere Modulatoren in der Pipeline verschiedener pharmazeutischer Unternehmen:
- Abbvie entwickelt eine Kombination aus einem Potentiator und zwei Korrektoren.
- Sionna Therapeutics entwickelt Substanzen zur Stabilisierung des CFTR-Proteins bei F508del-Mutation. Die Substanz SION-638 ist derzeit am weitesten fortgeschritten in der präklinischen Entwicklung, und ein klinisches Programm wird angekündigt.
- FAIR Therapeutics hat die ursprünglich von Proteostasis entwickelten Substanzen übernommen. Diese Substanzen werden für Patienten entwickelt, die nicht von den bisherigen Modulatoren profitieren. Getestet werden die Substanzen demnächst in einer klinischen Studie (CHOICES), die im Rahmen des Hit-CF Projekts geplant wird.
- Vertex entwickelt weitere Modulatoren. Über eine klinische Studie hatten wir berichtet. Außerdem wird Kaftrio auch für weitere nicht-F508del-Mutationen untersucht, wie z. B. in der klinischen Studie VX21-445-124.
Dr. Uta Düesberg (udueesberg(at)muko.info), Dr. Jutta Bend (jbend(at)muko.info) und Dr. Sylvia Hafkemeyer (shafkemeyer(at)muko.info) vom Mukoviszidose Institut haben an der ECFS-Konferenz 2022 teilgenommen und die Informationen an dieser Stelle für Sie zusammengefasst.
