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NACFC-Konferenz: Veränderung bei Altbekanntem und neue Wege für die Mukoviszidose-Forschung

Vom 3. bis 5. November 2022 fand in Philadelphia (USA) die Nordamerikanische CF-Konferenz (NACFC) mit 4.000 Teilnehmenden vor Ort und 2.000 weiteren online statt. Themen des Hauptprogramms waren Ergebnisse von klinischen Studien, eine Strategie für die Behandlung von Menschen mit Mukoviszidose und seltenen Mutationen und ein Ausblick in die Zukunft, die durch die großen Veränderungen alle Beteiligten vor neue Herausforderungen stellen wird Dabei war eine Botschaft durch alle Veranstaltungen hindurch spürbar: Es geht nur gemeinsam! Menschen mit Mukoviszidose, CF-Behandlerteams und Patientenorganisationen weltweit werden weiter zusammenarbeiten, bis das Ziel erreicht ist und eine Heilung für alle Menschen mit Mukoviszidose gefunden wird: „Until it’s done“.
Blick ins Programm der NACFC

Blick ins Programm der NACFC

Hoffnung für alle im ersten Plenum 

„Hope for all“: Das war der Titel des ersten Plenums. Zunächst wurde klar, dass Modulatoren zwar einen großen Fortschritt darstellen, aber bisherige Daten auch nahelegen, dass es trotz Modulatoren oft noch ein Fortschreiten der Erkrankung gibt. Das bedeutet, dass man in Bezug auf Modulatoren noch keinesfalls von einer Heilung der Mukoviszidose sprechen kann. Aber im Plenum 1 ging es hauptsächlich um diejenigen, die nicht einmal von den bisher zugelassenen CFTR-Modulatoren profitieren können. 

Kombinationstherapien für Menschen mit seltenen CFTR-Mutationen

Etwa 85-90% der Patienten ab sechs Jahren in Deutschland kann nach der aktuellen Zulassung ein Modulator verordnet werden. Nach internationalen Erfahrungen und weiteren Studiendaten mehren sich aber die Hinweise, dass deutlich mehr Patienten von einer Modulator-Therapie profitieren könnten. Nach den in den USA vorgestellten Zahlen könnten nur noch ca. 6% der Menschen mit Mukoviszidose wohl nicht mit Modulatoren behandelt werden. In dieser Gruppe kommen Menschen mit sehr unterschiedlichen Mutationen zusammen (s. Tabelle) und für alle braucht man wahrscheinlich unterschiedliche Therapieansätze. So wie es gedauert hat von der verhältnismäßig einfachen Modulator-Lösung Ivacaftor bei den seltenen Gatingmutationen zur komplexen Dreifachtherapie Kaftrio bei F508del-Mutationen zu kommen, so sei es noch einmal komplizierter die seltenen Mutationen zu adressieren.

Immer wieder mussten in der Vergangenheit Rückschläge verkraftet werden als Readthrough-Substanzen, die bei Stoppmutationen getestet wurden, nicht die erhofften klinischen Verbesserungen erbrachten. Beispiele dafür sind PTC124 oder die gerade kürzlich veröffentlichten Daten zu ELOXX (ELX-02; s. Link unten). In der Phase-2-Studie mit ELX-02 waren die Wirksamkeitsendpunkte leider nicht erreicht worden. Die Readthrough-Substanz konnte in der getesteten Dosierung also den CFTR-Kanaldefekt nicht so ausgleichen, dass es für die Patienten einen Unterschied gemacht hätte. Aber auch bei Stoppmutationen ist es offenbar sinnvoll, in Richtung Kombinationstherapien zu denken. Ein Wirkstoff bzw. Therapieansatz wird hier voraussichtlich nicht ausreichen, so die Erkenntnis aus dem Konferenz-Plenum, sondern es wird nach Kombinationen bekannter und noch zu entwickelnder Substanzen gesucht. 

Ansätze, an denen zurzeit gearbeitet wird: 

Verbesserung der Durchlesefunktion (Readthrough): Bisher funktionieren die getesteten Readthrough-Agenzien wie ELX-02 nicht ausreichend. Mit so genannten SRI-Substanzen kann man laut Laborversuchen die Wirksamkeit dieser Durchlesefunktion verbessern. SRI reduziert die Menge an Terminationsfaktor eRF1 in der Translation und unterdrückt so den vorzeitigen Kettenabbruch. Allerdings erhält man dadurch zunächst einmal nur ein CFTR-Protein, das nicht richtig funktioniert. Das wiederum könnte man aber mit Modulatoren wie Kaftrio ausgleichen. In einigen Laboruntersuchungen konnte durch die Kombination von SRI, Readthrough und Modulatoren eine „normale“ CFTR-Funktion erreicht werden. 

Hemmung des Abbaus von nichtfunktionalem CFTR (nonsense-mediated decay, NMD): In der Zelle wird das nicht funktionierende CFTR-Protein normalerweise schnell abgebaut, so dass mögliche Modulatoren gar kein CFTR-Protein mehr „finden“ – auch wenn die es korrigieren könnten. Diesen Abbau kann man versuchen zu stoppen (Hemmung nonsense-mediated decay: NMD). Dadurch könnten die Proteinlevel in der Zelle vervielfacht werden und Modulatoren therapeutisch greifen. 

Steigerung der mRNA-Menge in der Zelle: Mit sogenannten Antisense-Nukleotiden (ASO) kann man bestimmte Mutationen maskieren und so Splicing-Defekte in der Zelle korrigieren. So erhielte man eine größere Menge an mRNA (d. h. der Genkopie, die als Vorlage zur Herstellung des CFTR-Proteins gebraucht wird). ASO-Technologien werden bei anderen Erkrankungen wie Spinale Muskelatrophie (SMA) oder Duchenne Muskeldystrophie schon erfolgreich eingesetzt und auch für Mukoviszidose starten erste Studien ab Ende 2022 (Splisense). mRNA-Therapieansätze, bei denen gesunde mRNA in Nanopartikeln durch Inhalation in die Lungen-Zellen gebracht wird, gibt es auch. Der Vorteil: Sie sind mutationsunabhängig. Mit Vertex (VX-522), ReCode und Arcturus (ARCT-032) starten in Kürze klinische Programme dazu. Für VX-522 wurde sogar in Aussicht gestellt, dass es erste Ergebnisse auf dem nächsten NACFC geben könnte.

Maßgeschneiderte Therapien bei Stoppmutationen: Welche Kombination von Therapieansätzen bei Stoppmutationen am besten ist, wird auch von der konkreten Mutation abhängen. Bei der Mutation E1418X könnten Modulatoren ausreichen, bei W1282X bräuchte man eine Methode zur Steigerung von mRNA in Kombination mit Modulatoren, bei Y122X einen Modulator in Kombination mit einer Verbesserung des Readthrough und bei G542X, R1162X und R553X eine Kombination aus allen drei Therapieansätzen. Insgesamt ist die Korrektur von Stoppmutationen komplex, aber es gibt schon einige Fortschritte. 

Die Tabelle zeigt die Verteilung der Häufigkeiten der verschiedenen Mutationstypen bezogen auf die 6% der seltenen Mutationen, für die es noch keine Modulator-Therapie gibt:

MutationHäufigkeit (%)Mögliche Therapie
Stoppmutationen2,7Hemmung NMD (nonsense-mediated decay, readthrough Agenzien, ASO (Antisense-Oligonucleotide)
Splicing-Mutationen0,5ASO (Antisense-Oligonucleotide)
Leserasterverschiebungs-Mutationen (Frameshift)1mRNA-Therapien, ASO (Antisense-Oligonucleotide)
Missense-Mutationen (Insertionen/Deletionen)1,8Verbesserte Modulatoren, Theratyping (Ex-vivo-modelle)

DNAse und hypertone Kochsalzlösung bei Kaftrio-Therapie weglassen?

Die Simplify-Studie untersucht seit einigen Jahren, ob es gefahrlos möglich ist die aufwändigen Inhalations-Therapien mit DNAse und hypertoner Kochsalzlösung zu stoppen, wenn man Kaftrio einnimmt. Dies wäre ein wichtiger Beitrag zur Reduktion der Therapielast. Die Ergebnisse der Simplify–Studie wurden nun auf der Nordamerikanischen CF-Konferenz vorgestellt. Die Referentin meinte dazu, sie hätte sich noch nie so gefreut, ein Studien-Ergebnis ohne klinischen Unterschied zu präsentieren: Denn zwischen der Gruppe derer, die inhaliert hatten und denen, die die Inhalation abgesetzt hatten, gab es keinen Unterschied in der Lungenfunktion. Es scheint also tatsächlich sicher zu sein, solche aufwändigen Therapien zu pausieren, wenn man Kaftrio einnimmt. Allerdings muss man dazu sagen, dass man noch nicht weiß, wie sich das Absetzen der Inhalationstherapie längerfristig auswirkt. Denn die Studie hat nur die kurzfristigen Effekte untersuchen können. Außerdem gab es zwar keinen statistischen Unterschied über die Gesamtgruppen, aber es gab doch einzelne Patienten, bei denen sich durchaus eine Verschlechterung zeigte. Ein Absetzen der Therapien sollte also immer nur in enger Abstimmung mit dem Behandlungsteam erfolgen und auch eine Kontrolle sollte stattfinden, um ggf. Verschlechterungen entgegen wirken zu können. 

Neues zur Gentherapie

Auch Gentherapie war natürlich Thema in den Plenumsveranstaltungen. Die ersten Zwischenergebnisse aus der kürzlich in den USA gestarteten Studie mit der Substanz 4D-710 wurde berichtet. Drei Patienten erhielten eine einzelne Dosis des inhalierbaren Gentherapeutikums und das Medikament wurde gut vertragen und es traten keine Sicherheitsbedenken auf. Untersuchungen von epithelialen Zellen der drei Patienten zeigten, dass bei allen das inhalativ verabreichte CFTR-Gen anschließend auch in vielen Zellen nachgewiesen werden konnte – ein Ergebnis, was in dieser frühen Studienphase positiv überraschte, da das Gentherapeutikum, wie bei Phase-1-Studien zur Sicherheit üblich, nur sehr gering dosiert war. Neben 4D-710 befinden sich fünf weitere Gentherapeutika-Studien in Planung oder sind sogar schon bei den Behörden zur Durchführung beantragt. Die Anzeichen stehen also gut, dass eine Gentherapie bei Mukoviszidose Realität werden könnte. 

Die Plenen der NACFC sind auf YouTube online verfügbar. 

Zu den Vorträgen

Pressemitteilung Eloxxpharma zu den Studienergebnissen mit ELX-02


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