Kaftrio (Trikafta)

Kaftrio (Trikafta) – Triple-Therapie für Mukoviszidose (CF)

Kaftrio (in den USA als Trikafta bekannt) ist ein CFTR-Modulator. CFTR-Modulatoren verbessern die Funktion des CFTR-Kanals. Dabei unterscheidet man Potentiatoren, die einen vorhandenen CFTR-Kanal aktivieren und Korrektoren, die die richtige Herstellung des CFTR-Kanals unterstützen. Die Triple-Therapie kombiniert die Korrektoren Tezacaftor und Elexacaftor und den Potentiator Ivacaftor und ist bislang nur in den USA zugelassen. In Europa steht die Zulassung bevor.


Welche CFTR-Modulatoren sind in Deutschland verfügbar?

Bisher zugelassenen sind Kalydeco für Patienten mit G551D Mutation und bestimmten anderen seltenen Mutationen (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H). Außerdem Orkambi für Patienten mit zwei F508del-Mutationen und Symkevi für Patienten mit zwei F508del-Mutationen oder Patienten mit einer F508del-Mutation und einer Restfunktionsmutation (P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T).

Ihre Ansprechpartnerin

Dr. Jutta Bend
Leitlinien / Neugeborenen-Screening
Tel.: +49 (0)228 98780-47
E-Mail: JBend(at)muko.info

CF-CTN Germany Coordination Team
Tel.: +49 (0)228 98780-43
E-Mail: CFCTN(at)muko.info

Übersicht über die CFTR-Modulatoren
HandelsnameWirkstoff(e)ZulassungFür welches Alter?
KalydecoIvacaftor2012Ab 6 Monaten
OrkambiIvacaftor, Lumacaftor2015Ab 2 Jahren
SymkeviIvacaftor, Tezacaftor2018Ab 12 Jahren 
KaftrioIvacaftor, Tezacaftor, Elexacaftorvoraussichtlich 2020Ab 12 Jahren

 


Wann kann mit der Zulassung von Kaftrio in Deutschland gerechnet werden?

Kaftrio ist bisher nur in den USA zugelassen. 

Am 25. Juni 2020 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) eine sogenannte „positive opinion“ für das in den USA unter dem Handelsnamen Trikafta bekannte Medikament ausgesprochen. Die offizielle Zulassung erteilt die Europäische Komission auf der Grundlage der CHMP-Gutachten in bis zu 67 Tagen. Bis das Medikament dann wirklich in Deutschland erhältlich sein wird, dauert es weitere ca. 10 Werktage, die für die Logistik benötigt werden. In Deutschland kann Kaftrio danach von CF-Ärzten für die Patienten in der Fachinformation verordnet werden.

Weitere Informationen​​​​​​​


Für welche Patienten wird Kaftrio voraussichtlich zugelassen?

Die Arzneimittelbehörde EMA hat sich für eine ungewöhnliche Variante der Zulassung entschieden. Es handelt sich weder nur um die Mutationen aus den Studien noch um diejenigen aus dem Zulassungsantrag, sondern um eine größere Anzahl an Mutationen. Wir stehen mit Vertex in Kontakt und werden die Information, sobald verfügbar, zur Verfügung stellen. Spätestens ca. zwei Wochen nach der offiziellen Zulassung wird die Fachinformation durch die EMA veröffentlicht. Diese enthält auch die genaue Beschreibung der Patienten, für die das Medikament zugelassen wird.  

Was man jetzt schon weiß: Generell wird Kaftrio voraussichtlich für CF-Patienten, die zwölf Jahre und älter sind, zugelassen werden. Zusätzlich müssen sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Sie müssen entweder zwei F508del Mutationen (homozygote F508del Patienten)
  • oder eine F508del Mutation in Kombination mit einer so genannten Minimalfunktionsmutation haben.

Die Liste der Minimalfunktionsmutationen ist derzeit noch nicht veröffentlicht. Niemand kennt sie – auch nicht die CF-Ärzte in den Ambulanzen.

Was ist eine Minimalfunktionsmutation (MF)?

Es handelt sich um eine „künstliche“ Gruppe an Mutationen. Diese hat nichts mit den Mutationsklassen zu tun. Es sind Mutationen aus verschiedenen Mutationsklassen enthalten. Wichtig ist die Abgrenzung zu Gating-Mutationen (z.B. G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H) und Restfunktionsmutationen (z.B. P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T), d.h. Gating- und Restfunktionsmutationen sind keine MF-Mutationen.

Wird Kaftrio auch für Patienten mit Gating- und Restfunktionsmutationen verfügbar sein?

Die aktuelle Zulassung wird diese Patientengruppen voraussichtlich nicht umfassen. Allerdings laufen bereits klinische Studien in diesem Bereich, so dass mit schrittweisen Indikationserweiterungen von Kaftrio in den nächsten Jahren gerechnet werden kann. Eine Indikationserweiterung ist die Ergänzung der Gruppe an Patienten, für die ein Medikament zugelassen ist. Auch für Kinder wird es voraussichtlich in den nächsten Jahren solche Indikationserweiterungen geben.

Ab welchem Alter wird Kaftrio zugelassen?

Die „positive opinion“ für Kaftrio gilt für Patienten ab zwölf Jahren und älter. Klinische Studien mit Kindern zwischen sechs und elf Jahren laufen bereits, so dass man davon ausgehen kann, dass bald Zulassungserweiterungen für jüngere Kinder erfolgen werden.

Kann man Kaftrio (Trikafta) auch schon vor der Zulassung in Europa bekommen?

In Deutschland gibt es ein Härtefallprogramm für Patienten mit besonders schlechtem Gesundheitszustand ab 12 Jahren und mit einer oder zwei F508del-Mutationen. Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an Ihren CF-Arzt, der gegebenenfalls einen Antrag beim Hersteller stellen kann. Da die Frist bis zur Zulassung noch recht lang sein kann, ist es auch jetzt noch sinnvoll Anträge auf eine Härtefallregelung einzureichen.

Beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ist Kaftrio (Trikafta) unter den Wirkstoffnamen Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in der Liste der Härtefallprogramme aufgeführt. Dort finden sich weitere Informationen und der Kontakt für die Antragsstellung: 

Liste der Härtefallprogramme


Wer wird voraussichtlich nicht von Kaftrio profitieren können?

Es wird voraussichtlich Patienten geben, die Kaftrio aufgrund ihrer Mutation, wegen einer schweren Nieren- oder Lebererkrankung oder einer Transplantation nicht erhalten können. Genau wird man das aber erst sagen können, wenn die Zulassungsbedingungen veröffentlicht sind. Dies erfolgt in der Regel einige Wochen nach der offiziellen Zulassung. 

Es wird wie bei Orkambi und Symkevi voraussichtlich auch Patienten geben, die das Medikament nicht vertragen oder bei denen es nicht wirkt (Non-Responder).

Welche Alternativen gibt es für die, die nicht profitieren?

Zunächst gibt es eine Gruppe von Patienten, die für andere CFTR-Modulatoren in Frage kommen, z.B. Kalydeco oder Symkevi.

Für Patienten mit seltenen Mutationen, für die es bislang keine Zulassung von CFTR-Modulatoren gibt, fördert die EU ein großes Projekt, in dem anhand von Organoiden getestet wird, ob bestimmte neue CFTR-Modulatoren individuell wirken. Auf dieser Grundlage könnte dann eine Zulassung für den einzelnen Patienten erfolgen. Das Projekt heißt HIT-CF und wird in Utrecht durchgeführt. Der Mukoviszidose e.V. hat deutschen Patienten u.a. durch die Übernahme von Reisekosten die Teilnahme ermöglicht. Wenn das Projekt erfolgreich ist, könnte das Modell für alle Patienten mit seltenen Mutationen angewandt werden.

Newsmeldungen zum HIT-CF-Projekt

Außerdem gibt es Forschungsprojekte zu mutationsunabhängigen Therapien. Solche Medikamente wirken z.B. auf den Salz-Wasserhaushalt, sind aber nicht von einer bestimmten Mutation des Patienten abhängig. Derzeit laufen drei Studien zu solchen Therapieansätzen im deutschen Studiennetzwerk. 

www.muko.info/studienliste


Was ist neu an den CFTR-Modulatoren wie Kaftrio?

Diese neuen Medikamente reparieren (teilweise) den Salzkanal CFTR und greifen somit am Basisdefekt an. Sie beheben aber nicht die Ursache der Erkrankung, also den genetischen Defekt. Bisherige Therapien waren rein symptomatisch, d.h. es konnten nur die Krankheitszeichen (Symptome) behandelt werden. CFTR-Modulatoren wie Kaftrio wirken auch auf den Schweißtest, der für die Diagnose der Mukoviszidose genutzt wird. Der Salzgehalt im Schweiß ist bei Patienten mit Mukoviszidose erhöht. Dies misst man im Schweißtest. Werte über 60mmol/l Chlorid (Salz) im Schweiß deuten auf eine Mukoviszidose hin; unter 30mmol/l Chlorid ist der Getestete gesund. Durch Kaftrio verschieben sich die Werte von Mukoviszidose-Patienten von „krank“ in den „Graubereich“. Patienten mit einem Schweißtestwert im Graubereich haben in der Regel mildere Krankheitsverläufe als Patienten mit höheren Salzwerten im Schweiß.
 

Weiterführende Informationen


Werden Patienten, die Kaftrio nehmen, weniger Therapie machen müssen? 

Kaftrio wird zweimal täglich als Tablette eingenommen. Allerdings muss die symptomatische Therapie, z.B. Physiotherapie, Inhalation, Ernährungstherapie u.a. weiterhin durchgeführt werden.


Wie gut ist die Wirksamkeit von Kaftrio?

In Studien hatten die Patienten, die die Dreifachkombination nahmen, weniger Krankenhausaufenthalte und mussten weniger Antibiotika nehmen. Außerdem verbesserte sich die Lungenfunktion (FEV1) um 14% im Mittel. Dabei profitierten nicht alle Patienten gleich gut. Einige hatten keine oder nur eine geringe Verbesserung der Lungenfunktion oder verschlechterten sich sogar leicht, während andere deutliche Verbesserungen von über 20 oder sogar 30% Lungenfunktion zeigten. Wichtig ist, dass bei allem Modulatoren die Verbesserungen der Lungenfunktion wieder zurück gehen, wenn das Medikament abgesetzt wird. Die Dreifachkombination ist allgemein gut verträglich. Da bisher aber noch wenige Daten dazu vorliegen, wird man abwarten müssen, welche Nebenwirkungen in der nächsten Zeit auftreten.

Gilt das auch für Kinder?

Die Zulassung von Trikafta im Jahr 2020 wird für Patienten ab 12 Jahren erfolgen. Für Kinder ab 6 Jahren laufen momentan klinische Studien. Mit kleineren Kindern gibt es noch keine Studien. Das heißt, man kann zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 12 Jahren momentan noch nichts sagen.


Kann ich das Medikament direkt nach der Zulassung von meinem Arzt verschrieben bekommen?

In Deutschland kann Kaftrio nach der Zulassung (in der Indikation) verordnet werden und wird auch von den Krankenkassen erstattet. Danach erfolgt eine Nutzenbewertung innerhalb des ersten Jahres nach Zulassung, in der der Gemeinsame Bundesausschuss bewertet, ob das neue Medikament (Kaftrio) besser ist als die alten Medikamente. Fällt dieser Vergleich zugunsten von Kaftrio aus, wird das Medikament voraussichtlich auch nach Ablauf des ersten Jahres von den Krankenkassen erstattet. Wir werden auch dieses Verfahren wieder mit der Patientenvertretung begleiten und darüber informieren.


Warum heißt Trikafta in Europa Kaftrio?

Wie schon bei Symkevi, das in den USA Symdeko heißt, gibt es auch für die Dreifachkombination nun zwei verschiedene Namen in den USA und in Europa. Warum ist das so? Das liegt an der Verpackung. In einer Packung Trikafta ist nicht das gleiche drin wie in einer Packung Kaftrio. 

Die Modulatoren müssen nämlich zweimal täglich eingenommen werden. Eine Tablette ist dabei eine Wirkstoff-Kombination, die andere enthält nur Kalydeco. In Europa ist durch die Behörden festgelegt worden, dass nicht zwei verschiedene Tabletten in einer Box sein dürfen wegen der Verwechslungsgefahr. Hierzulande gibt es deshalb immer zwei Packungen: die Kombination (Symkevi bzw. Kaftrio) und zusätzlich Kalydeco. Das soll die Einnahme erleichtern und sie für den Patienten sicherer machen. 


Schwangerschaft und CFTR-Modulatoren

Es kursieren zurzeit Erfahrungsberichte darüber, dass Patientinnen nach dem Beginn einer Therapie mit CFTR-Modulatoren wie Kaftrio häufiger (ungewollt) schwanger werden. Es erscheint plausibel, dass durch die teilweise Korrektur des zugrundeliegenden CFTR-Defektes durch das Medikament auch die reduzierte Fruchtbarkeit bei Frauen mit CF verbessert werden kann. Denn CFTR-Modulatoren wirken im ganzen Körper, nicht nur in der Lunge und der Bauchspeicheldrüse. In Studien zu neuen Arzneimitteln werden Schwangerschaften ausdrücklich ausgeschlossen – deshalb gibt es zu diesem Punkt derzeit noch wenige systematische Erfahrungen. Es ist sehr wichtig, auch nach der Zulassung von CFTR-Modulatoren Daten, z.B. auch zu Nebenwirkungen zu erfassen, um mittelfristig eine bessere Einschätzung zu den Risiken und Möglichkeiten zu erlauben.

In jedem Fall sollte man jetzt schon aufgrund der Erfahrungsberichte vor Beginn einer Modulatoren-Therapie auch an Familienplanung/Verhütung denken und mit seinem CF-Arzt darüber sprechen. Denn während einer Schwangerschaft muss man CFTR-Modulatoren in der Regel absetzen, was mit entsprechenden gesundheitlichen Einschränkungen verbunden sein kann.

Das Journal of Cystic Fibrosis hat einen Artikel zum Thema Schwangerschaft unter Einnahme von CFTR-Modulatoren veröffentlicht.


Was tun wir als Mukoviszidose e.V.?

Wir begleiten die Einführung von Kaftrio mit geprüften Informationen für Ärzte und Patienten. Wir haben uns über CFE bei der EMA für eine möglichst breite Zulassung eingesetzt und bemühen uns auch weiterhin darum, dass möglichst viele Patienten von Kaftrio profitieren können. Deshalb fördern wir die Forschung z.B. mit der Unterstützung der Durchführung von klinischen Studien in unserem Studiennetzwerk. Wir kümmern uns aber auch um die Patienten, die (zunächst) noch nicht (oder nie) von Kaftrio profitieren können. Wir fördern und unterstützen Projekte zur Erforschung von mutationsunabhängigen Therapien, die allen Patienten zugutekommen können genauso wie Ansätze zur personalisierten Therapie wie Hit-CF, in dem untersucht wird, ob Medikamente wie Kaftrio bei einem individuellen Patienten wirken. Schließlich sorgen wir uns um den Zugang der Patienten zu einer guten Versorgung einschließlich CFTR-Modulatoren wie Kaftrio. Wenn es in naher Zukunft durch die neuen Medikamente deutlich mehr erwachsene CF-Patienten gibt, müssen die Versorgungstrukturen mitwachsen. Dafür setzen wir uns auf politischer Ebene ein. Über das Deutsche Mukoviszidose-Register stellen wir eine Möglichkeit zur Verfügung, mittel- und langfristig Wirkungen und Nebenwirkungen von neuen Medikamenten wie Kaftrio zu beobachten.


Ausblick

Die Modulatoren sind ein wichtiger Meilenstein in der CF-Therapie. Sie bewirken aber keine Heilung und müssen lebenslang eingenommen werden. Über die Langzeitwirkung ist noch nichts bekannt. Eine Heilung der Erkrankung wäre nur durch eine Gentherapie möglich. Es sind weiter große Forschungsanstrengungen notwendig, um irgendwann das Ziel, Gemeinsam Mukoviszidose besiegen zu erreichen. 

Quellen

Heijermann et al. (2019) Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial, In: The Lancet; 394 (10212): 1940-1948. Link zum Artikel  

Middleton et al. (2019) Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. In: N Engl J Med 2019; 381:1809-1819. Link zum Artikel

Die Inhalte auf dieser Seite wurden zuerst im März 2020 erstellt. 

Zuletzt aktualisiert: 09.07.2020
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