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Besiedelung der CF-Lunge mit Pseudomonas aeruginosa: Das Regulator-Protein Vav3 könnte eine wesentliche Rolle spielen

Pseudomonas aeruginosa ist typischer Keim bei Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) und bei den meisten erwachsenen CF-Patienten nachweisbar. Die Arbeitsgruppe von Marc Chanson aus Genf in der Schweiz hat eine Arbeit veröffentlicht, die möglicherweise Aufschluss darüber gibt, warum bei CF-Patienten die Bakterien Pseudomonas aeruginosa die Lunge einfacher besiedeln können als die Lunge von gesunden Menschen.

Die Hälfte aller CF-Patienten in Deutschland haben bereits mit 25 Jahren eine chronische Pseudomonas aeruginosa-Besiedelung, bei Patienten ab 45 Jahren sind es sogar 70 % der Patienten. Aber auch bei jüngeren Patienten ist das Bakterium zu finden (Berichtsband Deutsches Mukoviszidose Register 2018). 

Warum haben Pseudomonaden in der CF-Lunge ein leichtes Spiel?

Es stellt sich die Frage, warum gerade die CF-Lunge so anfällig für Pseudomonaden und auch andere Bakterien ist. Die Wissenschaftler geben dafür verschiedene Begründungen, die sich sicherlich auch ergänzen: 

  • die Selbstreinigungsmechanismen der Lunge funktionieren nicht richtig, da die Zilien aufgrund des zähen Schleims nicht „schlagkräftig“ die eingedrungenen Bakterien nach draußen befördern können
  • körpereigene Abwehrstoffe, können nicht richtig arbeiten, da der pH-Wert aufgrund des Ionentransportdefekts verschoben ist
  • die Beschaffenheit der Zellmembran ist bei CF verändert und für die Bakterienabwehr zuständige Membranlipide (Sphingosin) sind nicht in ausreichendem Maße vorhanden. 

Veränderte Zell-Strukturen und Umstrukturierungsprozesse in Lungenepithelzellen 

Der oben zuletzt genannten Begründung liegt eine Forschungsarbeit von Dr. Heike Grassmé zugrunde, die 2019 dafür den Adolf-Windorfer-Preis vom Mukoviszidose e.V. erhalten hat. Die nun von der Genfer Arbeitsgruppe erschienene Arbeit knüpft daran ein Stück weit an: Sie konnte zeigen, dass das Protein Vav3 und die Struktur-Proteine Fibronectin und ß1-Integrin eine Rolle bei den CF-typischen Umstrukturierungsprozessen im Lungenepithel („Fibrosen“) spielen.

Vav3, Fibronectin und ß1-Integrin in CF-Lungenepithelzellen erhöht

Alle drei Proteine kommen in Lungenepithelzellen von CF-Patienten häufiger vor als in den Zellen gesunder Kontrollen. Auch wenn in Zellkultur an gesunden Zellen das CFTR-Gen ausgeschaltet wird, so konnten die Forscher anschließend beobachten, dass Vav3, Fibronectin und ß1-Integrin vermehrt nachweisbar waren. Auch verschiedene Mutationen (F508del und die Gatingmutation G551D) wurden untersucht und zeigten den gleichen Effekt. Wie der CFTR-Defekt diese Veränderung bewirkt, ist nicht geklärt, aber das Bindeglied scheint Vav3 als Regulator für die beiden Strukturproteine zu sein. 

Möglicher Einfluss von Vav3 auf die Besiedelung mit Pseudomonas aeruginosa

Wenn das Vav3-Gen in CF-Zellen ebenfalls ausgeschaltet wurde, so unterblieb die Fibronectin- und ß1-Integrin-Anhäufung in den CF-Zellen. Vav3 spielt, so vermuten die Forscher, eine Rolle in der Regulation des Skeletts der Zelle (Cytoskelett) und könnte daher bei Mukoviszidose eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit der Entstehung von Fibrosen sein. Interessant ist dieser Zusammenhang vor allem in Bezug auf Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa, die die Forscher in der Arbeit genauer untersucht haben: Das Andocken der Bakterien geschieht über Fibronectin und dessen Spaltungsprodukte. Experimente mit verschiedenen Stämme von Pseudomonas aeruginosa (auch aus CF-Patienten isolierte Stämme) konnten besser an die von CF-Zellen produzierten Fibronectine andocken als an die von Kontrollzellen. Experimente mit CFTR-Zellen, bei denen die Forscher das Vav3-Protein zusätzlich ausgeschaltet haben, zeigten, dass die Pseudomonaden dort weniger gut andocken konnten im Vergleich zu CF-Zellen.

Ob Vav3 als neuer therapeutischer Ansatz dient, ist noch zu klären

Die Autoren schließen aus ihren Beobachtungen, dass Vav3 das Bindeglied zwischen dem fehlerhaften CFTR-Gen und der Fibronectin- und ß1-Intergrin-Anreicherung an der Oberfläche von CF-Lungenepithelzellen ist. Die Umstrukturierungen an der Oberfläche der Zellen (mehr Fibronectin und ß1-Intergrin) erleichtern das Andocken von Pseudomonas aeruginosa. Warum Vav3 in den CF-Zellen hochreguliert ist, ist noch nicht bekannt, die Autoren spekulieren jedoch, dass es etwas mit einer fehlerhaften Zelldifferenzierung in den Lungenepithelzellen zu tun haben könnte. Inwieweit Vav3 als therapeutisches Ziel zur Bekämpfung von Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa genutzt werden kann, müssen fortführende Arbeiten nun klären. 

Originalpublikation

Vav3 Mediates Pseudomonas aeruginosa Adhesion to the Cystic Fibrosis Airway Epithelium; Badaoui et al. in Cell Rep. 2020 Jul 7;32(1):107842.doi: 10.1016/j.celrep.2020.107842


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