Entwicklungen im Bereich der mutationsspezifischen Therapie zur kausalen Behandlung der Mukoviszidose gehen erfreulicherweise mit schnellen Schritten voran. So ist Ivacaftor als Potenziator bereits zugelassen für die mutationsspezifische Therapie sogenannter Gating-Mutationen wie G551D. Ivacaftor bewirkt, dass der sonst aufgrund der Mutation verschlossene CFTR-Kanal geöffnet wird und seine physiologische Funktion erfüllen kann. Leider können nur relativ wenige der Mukoviszidose-Patienten von diesem Medikament profitieren, da nur ca. 5% der Patienten diese seltenen Mutationen haben.
Um der Mehrzahl der Mukoviszidose Patienten helfen zu können, muss daher ein Medikament her, welches die F508del-Mutation behebt. Auch hierfür befinden sich sogenannte „Korrektoren“ in der klinischen Erprobung: Lumacaftor ist eine Substanz, die bei Patienten mit der F508del-Mutation bewirkt, dass der Fehler im Zusammenbau des CFTR-Kanals korrigiert, seine dreidimensionale Struktur stabilisiert wird und der so korrigierte CFTR-Kanal anschließend in die Plasmamembran, seinen Wirkungsort, eingebaut wird. Leider reicht es jedoch noch nicht aus, dass der auf diese Weise korrigierte CFTR-Kanal in die Membran eingebaut wird, damit er funktioniert. Wenn aber der o.g. Potenziator Ivacaftor zusätzlich verabreicht wird, kann der CFTR-Kanal seine Funktion erfüllen. Eine Therapie zur kausalen Behandlung der häufigsten Mutation bei Mukoviszidose scheint demnach als Kombinationstherapie möglich.
Klinische Studien wurden bereits durchgeführt.
Zusammengefasst kann man über diese Studien sagen, dass die Kombinationstherapie im Vergleich mit einem Placebo eine Verbesserung der FEV1 Werte gezeigt hat, die Verbesserung ist aber weniger deutlich als die zuvor gezeigte Verbesserung der FEV1 Werte bei Patienten mit G551D-Mutation und der einzeln verabreichten Substanz Ivacaftor. Ein möglicher Grund könnte eine gegenseitige Abschwächung des Potenziators und des Korrektors sein. Hierfür liefern die kürzlich publizierten Zellkulturexperimente zweier amerikanischer Arbeitsgruppen Hinweise (1, 2). Unabhängig voneinander haben sie in Zellkultur-Experimenten (humane bronchialen Zellen mit der F508del-Mutation) gezeigt, dass die in Kombination verabreichten Wirkstoffe Ivacaftor und Lumacaftor sich, zumindest bei längerer Zeit der Verabreichung, gegenseitig in ihrer Wirkung behindern. Wie das möglich ist, konnte durch die Arbeitsgruppen auch heraus gefunden werden: Der Potenziator Ivacaftor wirkt, indem er die Stabilität des CFTR-Kanals beeinflusst und den Kanal flexibler macht, so dass die Durchlässigkeit für Chlorid-Ionen erreicht wird. Für eine Monotherapie mit Ivacaftor bei G511D Patienten funktioniert das auch sehr gut. Wenn aber, wie bei Patienten mit einer F508del-Mutation durch einen Korrektor (Lumacaftor) die Faltung des CFTR Kanals beeinflusst und vor allem der Kanal anschließend stabilisiert werden muss, so scheint hierfür eine durch Ivacaftor bewirkte Flexibilität des CFTR-Kanals kontraproduktiv zu sein. Das sagen zumindest die im Labor durchgeführten in vitro Untersuchungen an Zellkulturen. Ob das bei Patienten, d.h. in vivo, genau so ist, ist durch diese Untersuchungen nicht belegt, ist aber gut möglich und würde auch erklären, warum die Verbesserung der FEV1 in den Kombinationsstudien hinter den Erwartungen zurück blieb im Vergleich zur Ivacaftor Monotherapie.
Insgesamt tragen die Untersuchungen an Zellkulturen dazu bei, dass die Wirkungsweise der Substanzen besser verstanden wird. Auch werden wichtige Hinweise gegeben, wie zukünftige Therapien weiter optimiert werden können. Der Ansatz einer Kombinationstherapie zur kausalen Therapie von bei F508del-Mutationen wird weiterhin verfolgt werden, jedoch werden die Konzentration der Substanzen und die gegenseitige Beeinflussung der Wirkmechanismen berücksichtigt werden müssen.
Gut zu wissen, dass weitere Korrektoren und Potenziatoren in der Forschungspipeline sind, so dass hier sicherlich noch hinsichtlich der sich ergänzenden Wirkung verbesserte Kombinationen zu erwarten sind.
04.09.2014
Dr. Sylvia Hafkemeyer (shafkemeyer@muko.info)
Publikationen:
(1) Cholon DM, et al. Potentiator ivacaftor abrogates pharmacological correction of ΔF508 CFTR in cystic fibrosis.Sci Transl Med. 2014 Jul 23;6(246)
(2) Veit G, et al. Some gating potentiators, including VX-770, diminish ΔF508-CFTR functional expression.Sci Transl Med. 2014 Jul 23;6(246)
In diesem Beitrag werden Wirkungen bzw. Nebenwirkungen eines Arzneimittels besprochen. Der Handelsname wird genannt, wenn eine eindeutige Identifizierung erforderlich ist, um ein Arzneimittel mit einer spezifischen Darreichungsform zu bezeichnen. Diese Informationen werden durch das Mukoviszidose-Institut ohne den Einfluss Dritter nach bestem Wissen und Gewissen bereitgestellt. In keinem Fall ist damit eine Empfehlung für den Gebrauch oder Nichtgebrauch eines Arzneimittels verbunden. Patienten sollten vielmehr mit ihrem/ihrer Arzt/Ärztin die für sie individuell richtige Therapie besprechen.
