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Viren und Lipidnanopartikel als „Lieferdienste“ für Gentherapeutika

Schematische Darstellung eines DNA-Strangs. Erfolgreiche Gentherapie im Labor: Eine Arbeitsgruppe aus Utrecht konnte die Mutationen F508del und R785X in den Zellen von Mukoviszidose-Patienten korrigieren.

Erfolgreiche Gentherapie im Labor: Eine Arbeitsgruppe aus Utrecht konnte die Mutationen F508del und R785X in den Zellen von Mukoviszidose-Patienten korrigieren.

Es wird viel über genetische Therapien berichtet, ob DNA, RNA oder Gene-Editing, vieles ist im Labor machbar. Weniger Aufmerksamkeit erhielten bislang die Transportmittel, die die Gentherapeutika zum Ort der Wirkung bringen sollen. Welche Eigenschaften braucht so ein Gen-Taxi und wie unterscheiden sich die verschiedenen Transportmittel voneinander?
Schematische Darstellung eines DNA-Strangs. Erfolgreiche Gentherapie im Labor: Eine Arbeitsgruppe aus Utrecht konnte die Mutationen F508del und R785X in den Zellen von Mukoviszidose-Patienten korrigieren.

Erfolgreiche Gentherapie im Labor: Eine Arbeitsgruppe aus Utrecht konnte die Mutationen F508del und R785X in den Zellen von Mukoviszidose-Patienten korrigieren.

Viren – die Natur als Vorbild

Viren verfolgen in der Natur nur ein Ziel: sie möchten in Zellen ihr genetisches Material einbringen und die Zelle dazu bringen, dieses zu nutzen und die auf den Genen codierten Proteine herzustellen. Manche Viren, nicht alle, integrieren ihre Gene sogar in das Genom der Wirtszelle. 
Für die medizinische Anwendung werden Viren unschädlich gemacht, so dass sie nur noch die Gene beinhalten, die für die Ansteuerung und das Eindringen in die Zellen notwendig sind, alle anderen viralen Gene werden entfernt. Stattdessen werden sie mit dem Gentherapeutikum, z. B. dem CFTR-Gen, „beladen“. In der klinischen Anwendung sind virale Vektoren seit der Zulassung der ersten Gentherapie 2012 längst angekommen, zuletzt wurden sie als Vektorimpfstoffe gegen Covid-19 bekannt (in dem Fall dient ein Adenovirus als Vektor). 

Adeno-assoziierte Viren – haben Vorlieben für bestimmte Zellen – gut für zellspezifische Anwendungen 

AAV (Adeno-assoziierte Viren) sind die derzeit am häufigsten verwendeten Viren in der Gentherapie, verschiedene zugelassene Gentherapeutika basieren auf AAV. 

AAV integrieren nicht in das Genom, bei Erkrankungen wie Mukoviszidose wäre daher eine lebenslange Wiederholung der genetischen Therapie notwendig, um immer wieder CFTR-Gene in die sich ständig erneuernden Zellen zu bringen. AAV gibt es in verschiedenen „Serotypen“, die sich bezüglich ihrer Vorliebe für bestimmte Zellen, u. a. Lungenzellen, unterscheiden. 

AAV kommen natürlicherweise vor, d. h. das Immunsystem bildet Antikörper zur Abwehr (oder hat diese bereits durch vorangegangenen Kontakt mit AAV gebildet). Die Antikörperbildung kann die Effizienz einer genetischen Therapie stören, vor allem, wenn wiederholte Verabreichungen notwendig sind. 
Ein weiterer Nachteil der AAV ist, dass sie relativ geringe Lade-Kapazität haben, in einer aktuellen Entwicklung (4D-710 derzeit in klinischen Studien in den USA) ist daher nur eine verkürzte Version des CFTR-Gens enthalten. 

AAV werden für die Entwicklung von 4D-710 bei Mukoviszidose verwendet (Studien zu 4D-710 laufen in den USA). 

Lentiviren – integrieren in das Genom – gut für dauerhaften Effekt

Lentiviren sind deutlich weniger immunogen als AAV, können also wahrscheinlich wiederholt verabreicht werden, da sie keine oder nur eine schwache körpereigene Immunantwort auslösen. Außerdem haben sie eine große „Ladekapazität“, so dass das gesamte CFTR-Gen verpackt werden kann. Im Gegensatz zu AAV integrieren Lentiviren stabil in das Genom, was eine Voraussetzung ist, wenn eine Gentherapie im klassischen Sinne, d. h. für immer, erreicht werden soll. 

Die Entwicklung BI 3720931 basiert auf einem Lentivirus, der mit Rezeptoren von einem anderen Vektor (Sendai-Virus) ausgestattet ist und dadurch die Zellen der Lunge adressieren soll. Studien sollen in Kürze auch in Europa starten.  

Herpes-Simplex-Virus – große Kapazität und geringe Immunogenität – gut für wiederholte Anwendungen

Auch ein auf dem Herpex Simplex Virus (HSV) basierender Vektor wird in einem Gentherapeutikum für Mukoviszidose untersucht (KB407). Die Ladekapazität des HSV ist sehr groß, so dass das gesamte CFTR-Gen hineinpasst. Der Vektor integriert wie AAV nicht in das Genom, d. h. auch hier wären wiederholte Verabreichungen notwendig. Aufgrund einer geringen Immunogenität soll das aber gut möglich sein. HSV ist eher „wenig wählerisch“ und adressiert verschiedene Zellen. Eine Verabreichung per Inhalation (wie bei den anderen Entwicklungen auch) wird derzeit klinisch in den USA untersucht. 

Lipidnanopartikel – hohle Fettkügelchen mit Rezeptoren 

Lipidbasierte Partikel werden schon lange für die Einschleusung von Genen in Zellen eingesetzt. Lipidnanopartikel, kurz LNP, bestehen aus einer Hülle, die ähnlich aufgebaut ist wie die im Körper vorkommenden Zellmembranen. Bei Kontakt verschmelzen die Lipidnanopartikel mit der Zellmembran und geben ihren Inhalt an die Zelle ab. Lipidnanopartikel können im Labor inzwischen je nach Verwendung mit Rezeptoren versehen werden, so dass auch eine Ansteuerung bestimmter Zellen möglich ist. Lipidnanopartikel wurden z. B. für die COVID-19 mRNA-Impfstoffe eingesetzt, sind also in der klinischen Anwendung ebenfalls längst angekommen.  

Für die genetische Therapie der Mukoviszidose sind verschiedene LNP, beladen mit CFTR-mRNA in der klinischen Untersuchung: VX-522, LUNAR-CF und RCT2100.

Verabreichung: Inhalation oder über die Blutbahn? 

Bei Mukoviszidose sind derzeit nur inhalative Gentherapeutika in klinischen Studien. Kürzlich wurde jedoch für bestimmte LNP (SORT-Technologie) im Tiermodel gezeigt, dass auch über eine intravenöse Verabreichung Zellen der Lunge erreicht werden können. Ein Vorteil könnte sein, dass dadurch besser die Basalzellen erreicht werden können. Das sind die Vorläuferzellen, aus denen spezialisierte Zellen hervorgehen. Eine Korrektur von Basalzellen auf DNA-Ebene würde an alle Zellen weitergegeben, die sich aus diesen Zellen entwickeln.

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