Kennt man das Gen, kennt man auch die Bausteine eines Proteins
Große systematische Sequenzierungsprojekte haben dazu geführt, dass das Genom (die DNA im Zellkern) des Menschen lesbar geworden ist wie ein Buch. Dem Genom reichen wenige Grundbausteine (die Basen), denn deren Aneinanderreihung, vergleichbar mit Buchstaben in einem Wort, bestimmen die Gene. Die Reihenfolge dieser Bausteine, die sogenannte Gensequenz, wiederherum codiert die Bausteine für ein Protein. Dies bedeutet, kennt man das Gen, kennt man automatisch auch die Reihenfolge der einzelnen Aminosäuren (die Bausteine) des Proteins.
Ein Protein braucht die richtige Form, um funktionieren zu können
Das CFTR-Gen wurde bereits 1989 entdeckt. Es codiert die Bausteine für das CFTR-Protein, einen Chloridkanal, der für den Wasser-Salzhaushalt in der Lunge und anderer Organe so immens wichtig ist. Auch wenn die Funktion des CFTR-Kanals seitdem sehr gut erforscht werden konnte, so blieb das Aussehen, d. h. die dreidimensionale Struktur des CFTR-Proteins, lange Zeit im Dunklen.
Wie kann das sein, obwohl die Reihenfolge der Bausteine doch schon so lange bekannt ist? Ein Protein liegt nicht in Form einer linearen Kette aneinandergereihter Aminosäuren (Bausteine) vor, sondern eher wie ein mehrfach verschlungener Knäuel dieser Kette. Das Protein kann nur seine Funktion erfüllen, wenn die dreidimensionale Struktur des Knäuels exakt auf den Millionstel Bruchteil eines Millimeters richtig zusammengefügt ist. Dieser Vorgang wird Proteinfaltung genannt.
Das Fehlen einer einzigen Aminosäure (von insgesamt 1.480 verschiedenen Aminosäuren im CFTR-Protein) führt z. B. bei der CFTR-Mutation F508del dazu, dass das CFTR Protein sich nicht richtig faltet und von der Zelle als fehlerhaft erkannt und abgebaut wird.
Medikamente zur Korrektur von fehlerhaften Proteinen
Das Wissen um die dreidimensionale Struktur des CFTR-Proteins und die Auswirkung von Mutationen auf die Proteinstruktur ist enorm wichtig, um Medikamente zu entwickeln, die einen Faltungsdefekt korrigieren. Die derzeit verfügbaren Modulatoren sind über Substanz-Screenings gefunden worden, die auf die Wiederherstellung der CFTR-Funktion aufgebaut waren – wo die Modulatoren binden, war zunächst nicht bekannt und ist auch längst noch nicht für alle bekannt.
DeepMind entwickelt Software, die Struktur von Proteinen berechnen kann
Möglicherweise, so wurde kürzlich in verschiedenen Medien berichtet, ist das internationale Technologieunternehmen DeepMind einen großen Schritt vorangekommen und hat Ende 2020 die Konkurrenz in einem seit 1994 regelmäßig veranstalteten internationalen Wettbewerb zur Vorhersage von Proteinstrukturen hinter sich gelassen. DeepMind entwickelte die Software AlphaFold 2, deren künstliche Intelligenz durch 100.000 bekannte Proteinstrukturen trainiert wurde. So wurde ein Algorithmus entwickelt, mit dem die Software die unbekannte dreidimensionale Struktur eines Proteins berechnen kann – dafür benötigt das Programm nur die Information der Aminosäureabfolge.
„Die neue Software Alphafold 2 meistert große Proteine mit bis zu 2.000 Aminosäuren (Bausteinen)“, erklärt Prof. Michael Schlierf, Vorstandsmitglied der Forschungsgemeinschaft Mukoviszidose im Mukoviszidose e.V. „Damit ist ebenfalls eine Strukturvorhersage des Membranproteins CFTR in Griffweite und somit auch ein besseres Verständnis der zahlreichen Mutationen, die bisher nur auf Genomebene bekannt sind.“ Was im Labor derzeit kosten- und zeitintensiv erforscht wird, könnte in Zukunft auf elektronischem Wege schneller berechnet werden. Eine schöne Aussicht, die die Medikamentenentwicklung und die Erforschung von Erkrankungen, die auf einem einzelnen Proteindefekt beruhen, massiv voranbringen könnte. DeepMind gehört übrigens zum gleichen Mutterkonzern, Alphabet Inc., wie Google.
Weitere Informationen:
- Übersichtsartikel über den kürzlich berichteten Ansatz zur Bestimmung der Proteinfaltung über KI im Fachmagazin Spektrum
- Artikel in der Fachzeitschrift Nature
- Prof. Michael Schlierf forscht gerade an der Entwicklung eines Screening-Verfahrens zur Aufklärung der Struktur-Wirkungsbeziehungen von pharmakologischen CFTR-Modulatoren. Das Projekt wird vom Mukoviszidose e.V. mit 163.800 Euro gefördert.
- Zur Vorstellung des Projekts von Prof. Schlierf auf dem muko.blog
Bei Fragen wenden Sie sich bitte an Dr. Sylvia Hafkemeyer (SHafkemeyer(at)muko.info).
