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Wissenschaftlicher Austausch auf der ECFS-Konferenz - diesmal digital

Am 24. und 25. September fand die diesjährige ECFS-Konferenz statt: Diesmal statt wie geplant in Lyon als digitale Veranstaltung. Seit der letzten europäischen ECFS-Konferenz in Liverpool 2019 hat sich die Welt deutlich verändert: Die COVID-19-Pandemie hat zahlreiche neue Anforderungen und Risiken mit sich gebracht, gleichzeitig gibt es mit der Triple-Therapie Kaftrio nun ein neues wirksames Medikament für eine große Gruppe von Menschen mit Mukoviszidose. Dieses Spannungsfeld war in allen Sessions, Vorträgen und Diskussionen der diesjährigen ECFS-Konferenz spürbar. Über 3.700 Ärzte, Wissenschaftler, CF-Behandler und Vertreter von Patientenorganisationen aus 27 Ländern hatten sich für die Teilnahme an der Konferenz registriert. Viele der Symposien hatten über 1.000 Teilnehmer. Auf der Konferenz wurden u.a. Zahlen aus der einzigartigen Reaktion der Register auf die COVID-19-Pandemie und erste Langzeitdaten der Triple-Therapie vorgestellt.
Die ECFS-Konferenz fand in diesem Jahr digital statt.

Die ECFS-Konferenz fand in diesem Jahr digital statt. Bild: ECFS.

Gute Ergebnisse für Kaftrio auch in Studienverlängerung bis zu 48 Wochen

Die Zulassungsstudien mit der Dreifachkombination aus Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Kaftrio, Triple-Therapie) hatten sehr deutliche Verbesserungen der Lungenfunktion von bis zu 14% (ppFEV1) ergeben. Unbekannt ist bislang, ob diese Verbesserungen auch langfristig erhalten bleiben. Auf der europäischen Konferenz wurden nun Daten aus einer offenen Studienverlängerung der genannten Studien vorgestellt, die die Patienten immerhin bis zur 48. Woche weiterverfolgt hatten. Dabei waren Teilnehmer aus zwei Studien: Patienten mit einer F508del-Mutation in Kombination mit einer Minimalfunktionsmutation (F/MF) und Patienten mit zwei F508del-Mutationen (F/F). Die Studie mit F/MF Patienten war über 24 Wochen gelaufen, die F/F-Studie nur über vier Wochen.

Offene Studienverlängerung: verbesserte Lungenfunktion bleibt erhalten

Bei der offenen Studienverlängerung bekamen dann alle Teilnehmer Kaftrio, auch diejenigen aus den Vergleichsgruppen, die zuvor ein Scheinmedikament bzw. Symkevi bekommen hatten. Die Patienten aus den Vergleichsgruppen verbesserten sich in der Verlängerung auf das Niveau der Teilnehmer, die bereits in den eigentlichen Studien Kaftrio eingenommen hatten. Nach 24 Wochen in der offenen Studie lagen dann die Lungenfunktion (ppFEV1) der Teilnehmer und die verbesserten Werte im Lebensqualitätsfragebogen immer noch auf demselben hohen Niveau wie zu Beginn. Es wurden in der Verlängerungsstudie auch keine schweren oder neuen Nebenwirkungen festgestellt. Die Erhebung weiterer Sicherheitsdaten im echten Leben (Real-Life) ist aber immer noch wichtig, um seltene Nebenwirkungen in einer großen Gruppe und über einen längeren Zeitraum entdecken zu können. Für diese Art von Untersuchung kann u.a. das Deutsche Mukoviszidose-Register herangezogen werden.

CFTR-Modulatoren: Weniger Aufwand für Therapie und Krankheitsüberwachung?

International werden gleich mehrere Studien (SIMPLIFY und CF STORM) durchgeführt, die untersuchen, ob man z.B. die Inhalation von hypertoner Kochsalzlösung oder Dornase alfa weglassen oder reduzieren kann, wenn man Kaftrio einnimmt. Auch dieses Thema wurde auf der diesjährigen ECFS-Konferenz vorgestellt. Im Moment gilt, dass man ohne Rücksprache mit seinem Arzt keinesfalls einfach gewohnte Therapien weglassen sollte. Die guten Studienergebnisse wurden nämlich alle zusätzlich zu den symptomatischen Therapien erzielt. Antibiotika-Therapien gehören nach Einschätzung der Experten auf der ECFS-Konferenz auch in Zukunft nicht zu denjenigen, die reduziert werden können.

Telemedizin kann helfen, Präsenztermine in den CF-Ambulanzen zu reduzieren

Gerade im Lichte der aktuellen Pandemie wurden Möglichkeiten diskutiert, die Zahl der Besuche im CF-Zentrum zu reduzieren, wenn man entsprechende Telemedizin einsetzt. In der Pandemie wurden Videosprechstunden genutzt, aber auch Geräte für Home-Monitoring der Lungenfunktion und verschiedene Apps. Gerade „gesündere“ Patienten mit Modulatorentherapie könnten von einer Reduktion der Belastung durch die Routinekontrollen profitieren. Die vielen guten Ansätze müssen aber noch weiter untersucht werden, bevor sie flächendeckend in der Routine-Versorgung eingesetzt werden können.

Antibiotika im Zeitalter der HEM-Therapien (HEM = hocheffiziente Modulatoren)

Studien zeigen, dass viele CF-Patienten nach Beginn einer CFTR-Modulatoren-Therapie ihre inhalativen Antibiotika-Therapien abbrechen. Ärzte warnen, dass dies zu einer schleichenden Verschlechterung der Infektionen führen könnte. So ist bekannt, dass sich der Gesundheitszustand von Patienten mit Bronchiektasen, die nicht auf eine Mukoviszidose zurück zu führen sind, durch eine Pseudomonas-Infektion verschlechtert. Sehr wahrscheinlich ist dies also auch bei Mukoviszidose-Patienten nach Einnahme von CFTR-Modulatoren der Fall. Demnach sollte auch bei Mukoviszidose-Patienten unter Modulator-Therapie eine bestehende Pseudomonas-Besiedelung weiter konsequent behandelt werden. Wie aussichtsreich ist aber eine Eradikationstherapie bei eventuell multiresistenten Pseudomonas-Keimen in älteren Patienten? Hier gibt es bislang noch keine Erfahrungen. Wie sich der mikrobiologische Status nach Einnahme von CFTR-Modulatoren entwickeln wird, wird man in der Zukunft sehen.  

Entwicklungen für Patienten mit seltenen Mutationen (ENaC-Hemmstoffe, ETX001, mRNA-Wirkstoffe, Gene-Editing)

Es ging auf der ECFS-Konferenz auch um die noch bestehenden Herausforderungen bei Patienten mit sehr seltenen Mutationen, für die noch keine hocheffizienten Modulatoren zur Verfügung stehen. Möglichkeiten der Verbesserung seien sogenannte Amplifier und die Veränderung alternativer Kanäle (ENaC, TMEM16A). Für Patienten mit seltenen Mutationen rückte die Gentherapie erneut in den Vordergrund: Neben den klassischen Gentherapiemethoden, setzt die Industrie nun auf den Ersatz von mRNA und auf Gene-Editing-Methoden.

Dr. Jutta Bend, 14.10.2020

Mikrobiom und Probiotika bei CF

Das Mikrobiom im Gastrointestinaltrakt (GI) ist bereits früh im Leben des CF-Patienten verändert. Ernährung und Medikamente beeinflussen das Mikrobiom hin zu einer reduzierten Vielfalt (Diversität) an Mikroorganismen und einer veränderten Zusammensetzung (Dysbiose). Auch der Zusammenhang des Mikrobioms in GI und Lunge ist gut beschrieben und zeigt eine Übereinstimmung vieler Keime. Die Bedeutung anderer Pathogene wie Viren und Pilze ist noch wenig untersucht.

Probiotika-Therapien zeigen keine signifikanten klinischen Verbesserungen

In Studien hat sich gezeigt, dass bis zu 61% der CF-Patienten Probiotika einnehmen, die meisten täglich und nicht nur begleitend während einer Antibiotika-Therapie. In einem aktuellen Cochrane-Review wurden die bislang publizierten Studien ausgewertet, in denen CF-Patienten sowohl Einzelpräparate (z.B. Lactobacillus rhamnosus) als auch Kombinationspräparate (z.B. Lactobacillus, Bifidobacterien, Streptokokken) in einem Zeitraum voneinem Monat bis einem Jahr anwendeten. Das Cochrane-Review zeigte, dass weder hinsichtlich der pulmonalen Parameter Lungenfunktion, Anzahl Exazerbationen und Häufigkeit von Antibiotika-Therapien, noch hinsichtlich stationärer Klinikaufenthalte, Ernährungsstatus mit Körpergröße, -gewicht und BMI, Entzündungsmarker im Blut oder Sputum oder der Lebensqualität ein Unterschied zu den CF-Patienten ohne Probiotika-Therapie deutlich wurde. Lediglich die fäkalen Calprotectin-Werte waren bei kürzeren Probiotika-Anwendungen (bis 3 Monate) reduziert, wobei die klinische Bedeutung hierfür noch zu untersuchen wäre. In den Studien wurde allerdings die Mikrobiom-Diversität nicht untersucht.

Therapieansätze für das Darmmikrobiom müssen früh ansetzen

Nach wie vor besteht aber die Hoffnung, dass mit einem geeigneten Therapieansatz zur Verbesserung des Mikrobioms in Darm und Lunge sich auch die Symptome verbessern lassen würden. Da das Mikrobiom aber bereits bei Neugeborenen innerhalb kürzester Zeit verändert ist, sollten Therapieansätze entsprechend früh ansetzen. Dabei stehen auch die CFTR-Modulatoren im Fokus, die möglicherweise zumindest einen indirekten Effekt auf das Mikrobiom haben könnten, indem sie die Entzündung in Darm und Lunge reduzieren, den pH-Wert anheben oder das Calprotectin reduzieren. Für die Therapie mit Ivacaftor wurden bereits positive Effekte auf das Mikrobiom gezeigt, und sicherlich wird es auch für die neuen CFTR-Modulatoren bald Studien geben, die sich mit dieser Thematik beschäftigen.  

Haben HEM-Therapien einen Einfluss auf die Pankreasfunktion?

Eine exokrine Pankreasinsuffizienz tritt bei ca. 85% der CF-Patienten auf und dies meist bereits in den ersten Lebenswochen. Sie wurde bisher als irreversibel betrachtet. Mit der Einführung der hocheffizienten Modulatoren (HEM), die die CFTR-Kanalfunktion in allen Zellen des Körpers verändern, könnte eine Veränderung der Pankreasfunktion erwartet werden, was sich nicht nur auf die Bildung von Verdauungsenzymen (exokrine Pankreasfunktion), sondern auch auf die Bildung von Insulin (endokrine Pankreasfunktion) auswirken könnte.

Pankreatitis eher bei Patienten mit milden Krankheitsverläufen

CF-Patienten, deren Pankreas eigentlich nicht insuffizient ist und demnach eigene Verdauungsenzyme in den Darm abgeben können, sind dennoch in seltenen Fällen (1-2%) von Entzündungen (Pankreatitis) betroffen, die als dann akute Episoden teilweise mehrmals jährlich auftreten oder chronisch werden können. Pankreatitis tritt vor allem bei Patienten mit den CFTR-Mutationen auf, die einen milden Verlauf der CF bewirken. Die Patienten sind durchschnittlich bereits 20 Jahre alt beim ersten Auftreten. Meist muss ein oder mehrere weitere Faktoren hinzukommen, um eine Pankreatitis auszulösen (z.B. Alkohol, Rauchen oder fettreiche Ernährung).

Verbesserte Pankreasfunktion unter Modulatortherapie

Für die Therapie mit Ivacaftor (IVA, Kalydeco®) konnte bereits gezeigt werden, dass einige Pankreas-insuffiziente Patienten eine deutliche Verbesserung der Pankreasfunktion erfahren und beispielsweise Verdauungsenzyme reduziert werden können und die Anzahl der Pankreatitis-Episoden deutlich geringer wird. Leider liegen noch keine umfassenden Studiendaten zur Therapie mit den neuen Modulatoren Tezacaftor (TEZ) und Elexacaftor (ELX) vor, sind aber für die amerikanische CF-Konferenz Ende Oktober angekündigt. Erste Fallberichte zeigen aber, dass sich sowohl unter der Kombination TEZ/IVA (Symkevi®) als auch ELX/TEZ/IVA (Kaftrio®) auch bei Patienten mit F508del-Mutation positive Effekte auf die Bauchspeicheldrüse abzeichnen. Auch Pankreaszysten wurden in Einzelfällen unter diesen Therapien kleiner.
Die Therapie mit Lumacaftor (LUM)/IVA (Orkambi) hingegen scheint eher keine positive Auswirkung auf die exokrine Funktion des Pankreas zu haben. Es gibt sogar Fallberichte, dass diese Therapie Pankreatitis-Episoden auslösen könnte. Auch die endokrine Funktion des Pankreas (Insulin-Sekretion) scheint von LUM/IVA nicht zu profitieren.

Ursachen des CF-bedingten Diabetes noch nicht geklärt

Die Ursache des CF-bedingten Diabetes (CFRD) ist nicht abschließend geklärt. Die CFTR-Mutation könnte sowohl einen direkten Effekt auf die Insulin-produzierenden Beta-Zellen haben, als auch indirekt über die Entzündung und Fibrose des Pankreas die Insulin-Sekretion beeinträchtigen. Ein direkter Effekt der CFTR-Mutation auf die Beta-Zellen konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Daher wird vor allem ein indirekter Effekt der HEM auf die Beta-Zellen angenommen, der durch die Entzündung von Darm und Pankreas mit folgender Fibrose und einer Obstruktion der Pankreasgänge entsteht. Auch die Regulation der Glukose-Aufnahme in den Zellen des Körpers (Muskulatur, Leber, etc.) kann durch die CFTR-Fehlfunktion gestört sein, wodurch eine Insulinresistenz entstehen kann. Diese indirekten Beeinträchtigungen der Insulin-Sekretion und –Wirkung könnte durch eine wirksame Therapie mit HEM verbesserbar sein. Dies wurde bereits unter der Therapie mit IVA beobachtet, und auch hier wird mit Spannung auf Daten der Therapie mit den neuen Modulatoren gewartet.

Ob die HEM-Therapie einen Effekt auf die Bildung eines Pankreaskarzinoms haben kann, ist bisher nicht untersucht. Das Pankreaskarzinom ist auch unter CF-Patienten sehr selten, aber dennoch häufiger als in der Allgemeinbevölkerung. Es ist noch unklar, welchen direkten oder indirekten Einfluss die CFTR-Mutation auf die Tumorentstehung haben könnte.

Dr. Uta Düesberg, 15.10.2020

„Alles dreht sich so oft um Pseudomonas aeruginosa - aber welche Rolle spielen eigentlich andere Bakterien bei der Mukoviszidose?“

In vier Vorträgen wurden Informationen zu dieser Frage zusammengetragen. Eine einfache Antwort, so viel kann man vorweg sagen, fällt hingegen schwer und benötigt weitere Forschung. Auch die verfügbaren Modulatoren könnten die CF-Mikrobiologie beeinflussen, so dass gute, systematische Studien zur Untersuchung auch solcher Therapie-Effekte notwendig sind.

Europäische Registerdaten zeigen leichten Rückgang von Pseudomonas aeruginosa

In einem den Vortrag stellte Frau Dr. Hatziagorou (Thessaloniki) Ergebnisse aus einer europäischen Registerauswertung vor. Das Register umfasst inzwischen knapp 45.000 Patienten aus 46 verschiedenen Ländern. Für die Auswertung wurden Daten aus 2011 bis 2016 herangezogen und dabei auf das Vorkommen verschiedener Mikroorganismen geschaut.
Insgesamt konnte man anhand der Registerdaten zeigen, dass das am häufigsten vorkommende Bakterium Pseudomonas aeruginosa insgesamt betrachtet etwas auf dem Rückzug ist (2011: 33,29% vs. 2016: 29,83%), was wahrscheinlich einer verbesserten Antibiotikatherapie zuzuschreiben ist. Der Nachweis von Staphylococcus aureus, der wie erwartet in dieser europäischen Registerauswertung als zweithäufigster Keim bei Mukoviszidose-Patienten bestätigt wird, ist hingegen in den letzten Jahren leicht angestiegen ((2011=34,95% vs. 38,27% in 2016).
Das Vorkommen von nicht-tuberkulösen Mykobakterien (NTM) und auch von Stenotrophomonas maltophilia ist im Verlauf der Zeit ebenfalls leicht angestiegen, wobei die Häufigkeit bei beiden immer noch relativ gering ist und im einstelligen Prozentbereich liegt.

Registerauswertungen verlangen genaue Kenntnis der einzelnen erhobenen Daten

Die oben genannten Werte beziehen sich auf Mukoviszidose-Patienten aller Altersgruppen und aller Länder ungeachtet der sozioökonomischen Einflussfaktoren. Berücksichtigt man in den Auswertungen den sozioökonomischen Status, so spiegeln sich die Unterschiede durchaus in den epidemiologischen Daten der nachgewiesenen Mikroorganismen wider.
Die Durchführung und Interpretation solcher Registerauswertungen verlangt viel Sorgfalt und Sachkenntnis. Die Referentin schloss demnach auch mit dem Hinweis, dass die Datengrundlage für Registerauswertungen möglichst homogen sein muss und für ihre Fragestellung damit auch in Bezug auf die verwendete mikrobiologische Diagnostik. So ist auch zu erklären, dass in den Ländern mit geringeren Einkommen z. B. weniger NTM nachgewiesen werden als in den reicheren Ländern – denn nur wer sucht, kann auch etwas finden!

Alle schauen immer auf Pseudomonas aeruginosa. Aber welche Rolle spielen eigentlich andere Bakterien?

Anhand von verschiedenen Veröffentlichungen zeigte Professor Jones (Manchester), dass verschiedene Bakterien immer häufiger bei Mukoviszidose-Patienten nachgewiesen werden: Acromobacter-Spezies, Burkholderia cepacia Komplex, Pandoraea-Spezies, Ralstonia-Spezies, Stenotrophomonas maltophilia etc. Welche Rolle diese Bakterien spielen, ist oft nur unzureichend geklärt, und es ist nicht immer eindeutig, welche Relevanz diese für das Krankheitsgeschehen haben. Es ist möglich, dass diese „neuen“ Bakterien ihre Chance erhalten, weil die CF-typischen Pathogene wie Pseudomonas und Staphylokokkus antibiotisch bekämpft werden und die freiwerdende Nische durch neue Keime besetzt wird.

Pauschale Bewertung der Virulenz schwierig

Die o. g. sind oft multiresistent und damit schlecht zu therapieren - eine chronische Besiedelung ist möglich. Auch sind Übertragungen auf andere Mukoviszidose-Patienten in Publikationen beschrieben. Einige der Bakterien können problematisch in Bezug auf Lungentransplantationen sein. Eine generelle Einschätzung der Virulenz (krankmachenden Eigenschaften) dieser Bakterien ist aufgrund der verfügbaren Datenlage noch nicht möglich. Wahrscheinlich verhalten sich die Bakterien sogar sehr unterschiedlich, je nachdem bei welchem Patienten sie „landen“. Und auch einzelne Bakterien-Stämme scheinen sich unterschiedlich zu entwickeln in Hinblick auf ihre Virulenz und unterscheiden sich im Vergleich zu ihren verwandten Vorfahren, so dass für die o. g. Bakterien eine generelle Aussage über pathogen und nicht-pathogen (noch) nicht pauschal möglich ist.  

Was tun bei erstem Nachweis von nicht-tuberkulösen Mykobakterien (NTM)? Zwei Vorträge – zwei Meinungen!

Therapie nach erstem NTM-Nachweis: JA!?

Dr. Qvist (Kopenhagen) vertrat die Meinung, dass schon nach einmaligem NTM Nachweis eine Therapie begonnen werden sollte. In seinem Vortrag machte er auf die ansteigenden Nachweise von NTM-Bakterien bei Mukoviszidose-Patienten aufmerksam. Der Nachweis von NTM geht oft mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion einher. Da NTM schützende Biofilme ausbilden, ist eine frühe Therapie wichtig, wenn das Antibiotikum die Bakterien erreichen und wirken soll. Seiner Einschätzung nach ist die NTM-Diagnostik in den vergangenen Jahren stark verbessert worden, so dass ein einmaliger Nachweis eindeutig sein sollte.

Therapie nach erstem Nachweis: NEIN!?

Eine andere Meinung vertrat Dr. Haworth (Cambridge). Er ist der Meinung, dass zunächst ein zweiter mikrobiologischer Nachweis eingeholt werden sollte, bevor NTM antibiotisch behandelt werden sollen. Er begründete das damit, dass nicht jeder NTM-Nachweis zu einer Verschlechterung der Lungensymptomatik führt. Dazu zog er eine französische und eine amerikanische Publikation heran, die zeigen, dass zwischen 20% bzw. 46% der Patienten mit einem NTM-Nachweis nachfolgend keine Lungensymptomatik ausgebildet haben. Weiterhin verwies er auf die derzeit gültigen europäischen und amerikanischen Leitlinien, die einen zweimaligen Nachweis der gleichen NTM-Spezies empfiehlt, bevor eine antibiotische NTM-Therapie begonnen werden sollte. Dieser doppelte Nachweis bringt zusätzliche Sicherheit, die seiner Meinung nach sehr wichtig ist, bevor die sehr lange und belastende antibiotische NTM Therapie begonnen wird.

Aktuelle Forschung zum Krankheitsmechanismus kann zu neuen Therapien verhelfen

Auch gut 30 Jahre nach Entdeckung des CFTR Gens sind nicht alle Mechanismen aufgeklärt, die das Krankheitsgeschehen mit beeinflussen. In vier Vorträgen wurden unterschiedliche Ansätze näher beleuchtet. Dabei ging es immer um vielversprechende diagnostische oder therapeutische Methoden, die sich erfolgreich in Richtung Klinik bewegen, wobei umfassende klinische Untersuchungen noch ausstehen.  

CFTR-Gen: eine komplexe Angelegenheit

Um komplexe Allele ging es in dem Vortrag von Dr. Hinzpeter (Paris). Er schaut in seiner Forschung auf das ganze CFTR-Gen und die angrenzenden Bereiche auf dem Chromosom. Er konnte in seinen Untersuchungen zeigen, dass es nicht immer ausreicht, die identifizierte CFTR-Mutation isoliert zu betrachten, denn es gibt regulierende Elemente, die letztendlich Einfluss auf Krankheitsausprägung und auch die Wirkung von Modulatoren nehmen könnten. Er untersucht solche Einflüsse systematisch in geeigneten Zellen im Labor und konnte zeigen, dass komplexe Allele den CFTR-Zusammenbau, die -Reifung oder das Ansprechen auf CFTR-Modulatoren beeinflussen können. Diese eher aus der Molekulargenetik hergeleiteten und in Zellkulturen untersuchten Ansätze konnte er auch anhand von Patientendaten belegen. Er fand die seiner Hypothese nach vermuteten komplexen Allele in Patienten, die auf eine CFTR-Modulator-Therapie nicht ansprachen – obwohl die Mutationen vorlagen, bei denen das Medikament wirken sollte. In seiner Forschung wird er nun systematisch nach komplexen Allelen im und um das CFTR-Gen suchen. Seiner Idee nach müsste dafür auch eine Datenbank entwickelt werden, um bessere Voraussagen zur Wirkung von Modulatoren machen zu können. Gleichzeitig ist eine systematische Erfassung auch hilfreich, um die Wirkungsmechanismen der Modulatoren zu verstehen, die für die meisten der Substanzen noch nicht vollständig verstanden ist.  

Organoide und FIS-Test: erlaubt der Test auch eine Prognose über den zu erwartenden Verlauf der Erkrankung?

In dem zweiten Vortrag ging es um den inzwischen für die CFTR-Wirkstofftestung etablierten Organoid-Test (FIS: Forskolin-induced swelling). Die CFTR-Funktion kann dabei unter dem Mikroskop an Zellen untersucht werden, die Patienten aus dem Darm entnommen wurden. Bei Substanzen, die den CFTR-Defekt wiederherstellen können, schwellen die Organoide an, so dass die Volumenzunahme quantifizierbar ist und als Maß für die CFTR-Funktion genutzt werden kann. Der Test ist inzwischen sehr gut etabliert und wird z.B. auch in dem Europäischen HIT-CF-Projekt verwendet, wo CFTR-modulierende Substanzen aus großen Substanzdatenbanken patientenindividuell herausgefischt werden sollen. Professor Beekmann (Utrecht) hat mit seinem Team diesen Test für die CF-Diagnostik entwickelt und immer weiter optimiert. In seinem Vortrag stellte er die jüngste Arbeit vor, die den Organoid-Test auch für prognostische Aussagen nutzbar machen soll. Dafür hat er von fast allen niederländischen Mukoviszidose-Patienten Organoide hergestellt und den FIS-Test durchgeführt. Insgesamt testete die Arbeitsgruppe auf diese Weise die Organoide von über 170 Mukoviszidose-Patienten. Den FIS-Test-Ergebnissen wurden anschließend die klinischen Verlaufsdaten (von 2010 bis 2018) der entsprechenden Patienten über das niederländische Mukoviszidose-Register zugeordnet, mit dem Ziel, den Test so auch hinsichtlich einer prognostischen Aussage „eichen“ zu können. Diese Arbeit ist noch nicht abgeschlossen, die in dem Vortrag gezeigten Daten zeigen aber eine Korrelation zwischen dem FIS-Test-Ergebnis und den klinischen Verläufen der Lungenfunktion.

ETX001 als Potentiator von TMEM16A, einem alternativen Chlorid-Kanal?

Dr. Danahay (Brighton) berichtete über eine CFTR-mutationsunabhängige Therapie, die den bei Mukoviszidose unzureichenden Chlorid-Transport ausgleichen soll, indem ein anderer Chlorid-Kanal aktiviert wird. In Frage kommt hierfür TMEM16A, ein alternativer Chlorid-Kanal, der ebenso wie der CFTR-Kanal im Gewebe der Luftwege vorkommt. Dieser Kanal könnte also die Transport-Funktion von dem CFTR-Kanal mit übernehmen und damit den CFTR-Defekt - egal welche CFTR-Mutation bei dem Patienten vorliegt - ausgleichen. TMEM16A wird in der Zelle eigentlich über die Konzentration von Calcium-Ionen (Ca2+) reguliert, wobei ein plötzlicher Ca2+-Anstieg TMEM16A aktiviert. Die Substanz ETX001 wurde über ein systematisches Substanz-Screening identifiziert und wird als TMEM16A-Potentiator beschrieben. ETX001 kann TMEM16A aktivieren, ohne dabei die interne Ca2+ Konzentration zu erhöhen. Das ist wichtig, da über dieses universelle Ca2+-Signal sonst auch andere Prozesse in der Zelle beeinflusst würden. In dem Vortrag wurden präklinische Ergebnisse an bronchialen CF-Zellen vorgestellt, die zeigten, dass ETX001 einen positiven Einfluss auf die Atemwegsflüssigkeit hat. Auch in einem Tiermodell wurde die Substanz untersucht und zeigte eine verbesserte Reinigungseffektivität der Zilien (Mukoziliäre Clearance).  

SNSP113: Ein Zuckermolekül zur Schleimverflüssigung

Ebenso CFTR-mutationsunabhängig ist die Entwicklung von SNSP113, einem PAAG (Poly Acetyl Arginyl Glucosamine). Im Grunde handelt es sich dabei um ein spezielles und recht langes Aminozucker-Molekül, welches außen viele positive Ladungen trägt. Damit interagiert SNSP113 mit den negativ geladenen Muzin-Molekülen im Schleim der Atemwege und verhilft diesen, ihre unter normalen physiologischen Verhältnissen lineare Form anzunehmen. Denn durch den CFTR-Defekt und dem damit verbundenen Ungleichgewicht im Ionenhaushalt wird auch die Beschaffenheit der Muzin-Moleküle beeinflusst, was zusätzlich zu dem Verlust an Wasser-Molekülen den Schleim zähflüssig macht. SNSP113 ist im Labor und an Zellmodellen sorgfältig untersucht worden, und die Ergebnisse wurden in dem Vortrag vorgestellt. Hierbei wurde im Labor sowohl die Verflüssigung von CF-Sputum als auch die Verbesserung der Mukoziliären Reinigung nachgewiesen. Auch die Auflösung von Schleimansammlungen in der Lunge wurde in einem in-vivo Tiermodell gezeigt. Neben dieser schleimverflüssigenden Wirkung scheint SNSP113 aber noch mehr zu können, denn auch Biofilme werden durch das Molekül aufgebrochen. In Zellkulturen konnte SNSP113 die Wirkung von Antibiotika in Biofilmen verbessern, da diese mithilfe von SNSP113 die ansonsten vom Biofilm geschützten Bakterien besser erreichen konnten. Sogar eine erste klinische Studie an gesunden Probanden wurde schon erfolgreich durchgeführt und eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie an CF-Patienten ist, u. a. in Europa, in Planung.  
Dr. Sylvia Hafkemeyer, 16.10.2020

In diesem Beitrag werden Wirkungen bzw. Nebenwirkungen von Arzneimitteln besprochen. Handelsnamen werden genannt, wenn eine eindeutige Identifizierung erforderlich ist, um ein Arzneimittel mit einer spezifischen Darreichungsform zu bezeichnen. Diese Informationen werden durch das Mukoviszidose-Institut ohne den Einfluss Dritter nach bestem Wissen und Gewissen bereitgestellt. In keinem Fall ist damit eine Empfehlung für den Gebrauch oder Nichtgebrauch eines Arzneimittels verbunden. Patienten sollten vielmehr mit ihrem/ihrer Arzt/Ärztin die für sie individuell richtige Therapie besprechen.


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