DNA-Therapien – was sind die Grundlagen?
Bei DNA-Therapien wird ein Ersatzgen in den Zellkern eingebracht und verbleibt dort im Idealfall, solange die Zelle lebt. Ob es auch an Tochterzellen weitergegeben wird, hängt vom jeweiligen Therapieansatz ab. Nur wenn das Gen stabil in das Genom eingebaut wird, ist eine Weitergabe an Tochterzellen – und damit eine dauerhafte Wirkung – möglich. Gleichzeitig muss das Risiko für bleibende Schädigungen durch einen fehlerhaften Einbau unbedingt ausgeschlossen werden.
DNA-Therapien: Einbau ins Genom oder nicht
Von den derzeit vier in klinischer Entwicklung befindlichen DNA-Ersatztherapien setzt eine (BI 3720931) auf einen Vektor, der das Ersatzgen nicht nur in den Zellkern transportiert, sondern auch in das Genom integriert. Die anderen drei Ansätze nutzen „nicht-integrierende“ Vektoren: Sie schleusen die CFTR-DNA in den Zellkern ein und ermöglichen deren Ablesung, bewirken jedoch keinen dauerhaften Einbau in das Genom.
Zu zwei klinischen Studien mit solchen nicht-integrierenden Vektoren liegen nun Pressemeldungen mit ersten Zwischenergebnissen vor.
AEROW-Studie: Phase 1 erfolgreich abgeschlossen
Das Biotech-Unternehmen 4D Molecular Therapeutics (4DMT) hat Daten aus einer Phase-1-Studie (AEROW) mit seinem Gentherapie-Kandidaten 4D-710 veröffentlicht. 4D-710 basiert auf einem Adeno-assoziierten Virus (AAV), in das eine leicht verkürzte genetische Bauanleitung für den CFTR-Kanal verpackt wurde. Der AAV-Vektor kann sich im Körper nicht vermehren und dient ausschließlich als „Gentaxi“. In der 2022 in den USA gestarteten AEROW-Studie erhielten 16 Menschen mit Mukoviszidose ohne Modulatortherapie einmalig eine Inhalation von 4D-710 in aufsteigender Dosierung, um die sicherste und wirksamste Dosis zu ermitteln. Die Therapie war in allen Dosierungen gut verträglich. In der höchsten Dosierung konnte in den Zellen der Teilnehmenden eine CFTR-RNA-Produktion in vergleichbarer Höhe wie bei gesunden Personen nachgewiesen werden; zudem berichtet die Pressemeldung von Verbesserungen der Lungenfunktion (FEV1% und LCI). Auf Basis dieser Ergebnisse geht 4DMT nun in Phase-2 der Studie mit Wirksamkeitsfokus. Geplant ist außerdem eine Studie bei Personen unter Modulatortherapie, um mögliche additive Effekte zu untersuchen.
CORAL-1-Studie: Mehrfachdosierung geplant
Auch Krystal Biotech hat für sein Präparat KB407 Zwischenergebnisse aus einer 2023 gestarteten Phase-1-Studie (CORAL-1) veröffentlicht. KB407 basiert auf einem genetisch veränderten Herpes-simplex-Virus (HSV), das sich nicht mehr vermehren kann und lediglich als Transportmittel für das CFTR-Ersatzgen dient. Aufgrund der größeren „Packkapazität“ erlaubt der HSV-Vektor in diesem Fall sogar die Verwendung einer ungekürzten CFTR-Version. KB407 war laut Unternehmen auch in der höchsten Dosierung – mit bis zu vier Inhalationen an einem Tag – gut verträglich. In Expressionsanalysen von Gewebeproben konnte gezeigt werden, dass das Ersatzgen die Zielzellen erreicht und dort genutzt wurde. Dies gelang bei allen Teilnehmenden unabhängig von der zugrunde liegenden CFTR-Mutation, also sowohl bei Personen mit Klasse-1-Varianten als auch bei F508del-homozygoten Teilnehmenden. Vor diesem Hintergrund plant Krystal Biotech für 2026 eine Phase-2-Studie in den USA, in der Sicherheit und Wirksamkeit nach wiederholter Verabreichung untersucht werden sollen.
Ein zentraler Knackpunkt für alle vektorbasierten genetischen Therapien, die nicht dauerhaft wirken und daher wiederholt gegeben werden müssen, ist die Frage der erneuten Verabreichbarkeit. Dabei muss unbedingt verhindert werden, dass das Immunsystem das Therapeutikum im Laufe der Zeit erkennt und bei späteren Anwendungen bekämpft.
DNA- und mRNA-Therapieansätze: Was sind die Unterschiede?
DNA-Therapien unterscheiden sich grundsätzlich von mRNA-Therapien, zu denen zurzeit auch mehrere Studien laufen. Denn die mRNA ist immer ein vorübergehendes Produkt: Sie wird nach Stunden oder Tagen wieder abgebaut. Da auch das CFTR-Protein einem ständigen Zyklus aus Abbau und Neubildung unterliegt, muss wiederholt mRNA-Nachschub in die Zellen geliefert werden, wenn eine anhaltende Wirkung erreicht werden soll.
Weitere Informationen zu den genetischen Therapien, die sich derzeit in der Entwicklung befinden und zu den Grundlagen dieser Therapiemethoden finden Sie auf unserer Website.
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