Lumacaftor-rescued F508del-CFTR has a modified bicarbonate permeability
Autoren
Loretta Ferrera (1), Debora Baroni (2) and Oscar Moran (2)
(1) Istituto Giannina Gaslini, U.O.C. Genetica Medica, Genova, Italy
(2) CNR, Istituto di Biofisica, Genova, Italy
Was war Ihre wissenschaftliche Fragestellung?
Das CFTR-Protein (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) ist ein Kanal in der Zelle, der für kleine Partikel durchlässig ist, die wie Chlorid und Bicarbonat negativ geladen sind. Wir untersuchten, ob Lumacaftor, eine Substanz, die für Menschen mit CF zugelassen ist, die CFTR-Durchlässigkeit in Zelllinien mit der fehlenden Aminosäure Phenylalanin in der Position F508, verändert.
Warum ist das wichtig?
Die Mutation, durch die an der Position F508 die Aminosäure Phenylalanin fehlt, ist die häufigste Mutation bei Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF). Die häufigste Ursache für Krankheit und Tod bei CF ist die Lungenerkrankung, die durch Infektionen, Entzündung und Gewebeschäden charakterisiert ist, die wiederum zu einem Sauerstoffmangel im Blut führen. Die Lungenkrankheit wird durch Veränderungen der Flüssigkeit verursacht, die die Atemwege befeuchtet. Die Zusammensetzung dieser Flüssigkeit steuert das Gleichgewicht der Epithel-Oberfläche. Die Behandlung des mutierten CFTR könnte, die Zusammensetzung der Atemwegs-Flüssigkeit und damit die Lungenfunktion beeinträchtigen, wenn die Eigenschaften der Ionenselektivität nicht richtig erhalten werden.
Wie sind Sie vorgegangen?
Die Rolle des CFTR in Membranen, die innere Organe bedecken, ist nicht allein der Chlorid-Transport (Salz), sondern auch der Bicarbonat-Transport. Dieser ist wichtig für die Regulation des Säuregehalts der Flüssigkeit auf den Atemwegs-Oberflächen. Dies bestimmt wiederum, wie klebrig der Schleim ist. Wir fokussierten unsere Aufmerksamkeit darauf, wie sich Bicarbonat nach der Behandlung mit Lumacaftor durch die Zellwand bewegt, um zu untersuchen, ob das mutierte CFTR die gleiche relative Durchlässigkeit für Chlorid und Bicarbonat erlangt wie in normalem CFTR.
Was haben Sie herausgefunden?
Wir haben herausgefunden, dass im Vergleich zu normalem CFTR das F508del-CFTR nach der Behandlung mit Lumacaftor eine andere Durchlässigkeit für Chlorid und Bicarbonat zeigt. Das lässt eine andere Zusammensetzung der Atemwegs-Flüssigkeit bei CF-Patienten, die mit Lumacaftor behandelt wurden, vermuten und könnte die eingeschränkte klinische Wirksamkeit von Lumacaftor erklären.
Was bedeutet das, und warum muss man bei der Bewertung der Ergebnisse vorsichtig sein?
Da die Transporteigenschaften eines Membrankanals durch seine korrekte dreidimensionale Faltung in der Zelle definiert ist, lässt der Unterschied zwischen normalem und mutierten CFTR vermuten, dass die Behandlung mit Lumacaftor wahrscheinlich zu einem Protein mit einer, den Transport von Chlorid und Bicarbonat betreffend, veränderten Struktur führt. Das wird auch durch andere Daten zur Struktur des CFTR bestätigt (Baroni et al Cell Mol Life Sci 72, 1363–75, 2015).
Wie geht es weiter?
Forscher müssen weitere korrektive Substanzen identifizieren, die mit Lumacaftor zusammen funktionieren, um zu gewährleisten, dass das F508del-Protein richtig gefaltet wird.
Übersetzung von Nora Benedix und Dr. Uta Düesberg, 01.08.2019
