Oxidative Stress and Abnormal Bioactive Lipids in Early Cystic Fibrosis Lung Disease.
Autoren
Bob J Scholte (1,2), Hamed Horati (2), Mieke Veltman (1,2) Rob J Vreeken (3), Luke W Garratt (4), Harm A.W.M Tiddens (2), Hettie M. Janssens (2), Stephen M Stick (4,5,6,7) on behalf of the Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF)
(1) Erasmus MC, Rotterdam, The Netherlands, Cell Biology
(2) Erasmus MC, Sophia Children Hospital, Pediatric Pulmonology
(3) Netherlands Metabolomics Centre, LACDR, Leiden, The Netherlands
(4) Telethon Kids Institute, University of Western Australia, Subiaco, 6008, Western Australia, Australia.
(5) Division of Paediatrics and Child Health, University of Western Australia, Nedlands, 6009, Western Australia, Australia.
(6) Department of Respiratory and Sleep Medicine, Perth Children’s Hospital, Nedlands, 6009, Western Australia, Australia.
(7) Centre for Cell Therapy and Regenerative Medicine, School of Medicine and Pharmacology, University of Western Australia, Nedlands, 6009, Western Australia, Australia.
Was war Ihre wissenschaftliche Fragestellung?
Lungenentzündungen und strukturelle Veränderungen sind in der Lunge von Kindern mit Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) bereits vor dem Beginn langfristiger bakterieller Infektionen sichtbar. Dies unterstreicht die Bedeutung einer frühzeitigen Intervention, um Lungenschäden zu verhindern. Wir wollen verstehen, wie früh sich die CF-Lungenerkrankung entwickelt, damit wir die Behandlung verbessern können.
Warum ist das wichtig?
Die derzeitige Behandlung der Mukoviszidose ist nur teilweise wirksam, und die fortschreitende Lungenerkrankung bleibt das wichtigste Problem. Die komplexen molekularen Prozesse, die bei einer Lungenerkrankung ablaufen, sind noch immer wenig verstanden. Die Identifizierung und Messung der Moleküle, die an der abnormalen Kommunikation zwischen den Zellen in der Lunge eines Kindes mit CF beteiligt sind, würde uns helfen, die Wirkung einer frühen Behandlung zu zeigen, und könnte auch neue Therapiemöglichkeiten aufzeigen.
Wie sind Sie vorgegangen?
In einem von der australischen CF-Gemeinschaft initiierten Programm (AREST-CF) werden Kinder mit CF im Alter von einem, drei und fünf Jahren umfassend beobachtet. Wir haben die bei der Bronchoskopie gewonnene Lungenflüssigkeit von Kindern mit Lungenkrankheit, mit und ohne CF, analysiert. Wir haben eine Methode verwendet, die es uns erlaubt, eine große Anzahl von Molekülen gleichzeitig zu messen, die Massenspektrometrie. Wir verglichen die Ergebnisse der Lungenflüssigkeits-Analysen von Kindern mit und ohne CF. Wir untersuchten auch die Beziehung zwischen den Molekülen in der Flüssigkeit und dem Schweregrad der CF-Lungenkrankheit.
Was haben Sie herausgefunden?
Wir konzentrierten uns auf Lipidmoleküle, von denen wir wissen, dass sie mit Lungenentzündungen und Gewebeschäden in Verbindung stehen. Wir sahen Unterschiede zwischen Kindern mit CF und Kindern mit anderen Lungenerkrankungen. Darüber hinaus stellten wir fest, dass die Menge der spezifischen Moleküle mit dem Schweregrad der CF-Lungenkrankheit bei Kindern korreliert.
Was bedeutet das, und warum muss man bei der Bewertung der Ergebnisse vorsichtig sein?
Die Studie wurde an einer relativ kleinen Gruppe von Kindern durchgeführt, da das Protokoll kompliziert und invasiv ist. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Zellen in der Lunge von Kindern mit CF spezifische Lipidmoleküle produzieren, die auf Entzündungszustände hinweisen und diese sogar aktiv verstärken können. In weiteren Studien wird erwartet, dass eine wirksame Behandlung der frühen CF eine Verringerung dieser spezifischen Moleküle in der Lungenflüssigkeit zeigen wird. Daher könnte eine Bewertung dieser spezifischen Moleküle in der Lungenflüssigkeit als Marker nützlich sein, um zu zeigen, wie Kinder mit CF auf die gegenwärtige und zukünftige klinische Behandlung ansprechen. Obwohl die Studie noch nicht genau erklärt, welche Beziehung zwischen den Lipiden und der Lungenkrankheit besteht, veranlassen uns unsere Ergebnisse dazu, zu untersuchen, wie wir die biologische Aktivität dieser Lipidmoleküle reduzieren können, um das Fortschreiten der CF-Lungenkrankheit bei Kindern zu verringern oder sogar zu verhindern.
Wie geht es weiter?
Die aktuelle Studie wird bei Kindern mit CF fortgesetzt, die vom ersten bis zum fünften Lebensjahr mehrmals untersucht werden. Damit wollen wir feststellen, ob die Lipidmoleküle uns helfen können, den zeitlichen Verlauf der frühen Lungenerkrankung zu überwachen und vorherzusagen. Diese Informationen können genutzt werden, um die Behandlung an den einzelnen Patienten anzupassen und die Wirkung neuer und etablierter Behandlungsmethoden auf das Fortschreiten der frühen CF zu untersuchen. In CF-Zellkultur-Modellen werden wir versuchen, die aktive Rolle der von uns identifizierten Lipide bei der Verursachung von Lungenentzündungen und strukturellen Veränderungen festzustellen und die Wirkung experimenteller Medikamente, die diese Aktivität reduzieren, zu testen. Letztendlich können wir mit unserer Methode solche Medikamente bei den CF-Patienten testen.
Quellen
Übersetzung von Dr. Uta Düesberg, 18.02.2020
