Was sind CFTR-Modulatoren und wie helfen sie bei Mukoviszidose?
CFTR-Modulatoren, wie ETI (Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor, Handelsname Kaftrio), haben das Leben vieler Menschen mit Mukoviszidose bereits verbessert. Sie helfen, den bei CF defekten Salzkanal, den sogenannten CFTR-Kanal, teilweise zu reparieren. Die Folgen: eine verbesserte Lungenfunktion und weniger Infektionen. In manchen Fällen ist sogar weniger klassische Therapie wie Inhalationen oder Physiotherapie notwendig. Aber die Modulatortherapie ist noch keine Heilung. Der CFTR-Kanal funktioniert selbst mit den aktuell verfügbaren Modulatoren nicht so gut wie bei Menschen ohne Mukoviszidose. Und bislang sind auch nur für 85% der Menschen mit CF derartige Medikamente verfügbar.
Warum braucht es neue Modulatoren?
Bislang können die verfügbaren Medikamente den CFTR-Kanal noch nicht vollständig wieder herstellen. Dies bedeutet, dass es notwendig ist, die Therapie weiter zu verbessern und neue Wirkstoffe zu entwickeln. Mehrere Pharmaunternehmen haben diese Herausforderung erkannt und arbeiten intensiv an neuen Wirkstoffen, die möglicherweise in Kombination mit den bisherigen Modulatoren oder untereinander eine bessere Wirkung erzielen könnten.
Wie funktionieren die neuen Modulatoren?
Die bisherigen CFTR-Modulatoren lassen sich grob in zwei Kategorien einteilen: Korrektoren, die bei der Herstellung des CFTR-Kanals in der Zelle helfen, und Potentiatoren, die den fertigen Kanal in der Zellmembran aktivieren. Neuere Modulatoren-Klassen, wie Amplifier und Stabilisatoren, könnten noch mehr bewirken. Amplifier erhöhen die Menge des CFTR-Ausgangsmaterials in der Zelle, während Stabilisatoren dafür sorgen, dass leicht defekte Salzkanäle in der Zelle nicht sofort abgebaut werden. Diese Ansätze bieten große Hoffnung, doch es bleibt abzuwarten, wie gut diese Wirkstoffe in Kombination wirken und ob sie in den nächsten Jahren den Markt erreichen.
Was können wir von den neuen Entwicklungen erwarten?
Die neuen Modulatoren haben das Potenzial, die CFTR-Funktion und damit auch den allgemeinen Gesundheitszustand der Betroffenen weiter zu verbessern. Doch auch hier gibt es Grenzen: Diese Modulatoren funktionieren nur, wenn zumindest ein gewisser Anteil an CFTR-Kanal gebildet wird. Bei bestimmten genetischen Mutationen, wie Stopp- oder Spleißmutationen, wo die Bildung des Kanals früh abbricht, helfen auch die neuen Wirkstoffe nicht. In diesen Fällen könnten jedoch kombinierte Ansätze mit genetischen Therapien eine Lösung bieten. Auch in diesem Bereich gibt es spannende Fortschritte.
Wann kommen die neuen Modulatoren auf den Markt?
Mit der Zulassung der Modulatorkombination Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor (bereits zur Zulassung bei der EMA eingereicht) wird 2025 gerechnet (Quelle. Pressemitteilung von Vertex). Allerdings verspricht diese Kombination nur geringe Vorteile gegenüber der bereits verfügbaren ETI-Therapie (Einnahme nur einmal täglich, aber etwa gleich gute Wirkung). Eine andere vielversprechende Entwicklung ist die Diponecaftor-Kombination von Fair Therapeutics, die sich in der Phase IIb-Studie befindet. Sollten die Ergebnisse dieser Studien positiv ausfallen, könnte eine Phase III-Studie folgen, was den Weg zur Marktzulassung ebnet. Viele andere Modulatoren befinden sich noch in frühen Studienphasen, daher ist bislang unklar, ob und in welchen Kombinationen die Entwicklung fortgeführt wird.
Zukunftsaussichten: Personalisierte Therapie?
Die Fortschritte in der Modulatorforschung könnten langfristig zu einer personalisierten Therapie führen. Dies würde bedeuten, dass für jeden Menschen mit Mukoviszidose individuell die wirksamste Modulatorenkombination ausgewählt wird. Noch gibt es aber keine klaren Methoden, um dies im klinischen Alltag umzusetzen. Das Hit-CF-Projekt entwickelt ein Modellsystem, das helfen könnte, die Wirkung von Modulatoren bei einzelnen Patienten vorherzusagen. Ein vielversprechender Ansatz, der zukünftig neue Möglichkeiten eröffnen könnte.
Möchten Sie mehr erfahren?
Der Mukoviszidose e.V. unterstützt das Hit-CF Projekt, in dessen Rahmen Diponecaftor entwickelt und ein Modellsystem (Organoidmodell) zur Vorhersage der Wirkung von Modulatoren getestet wird.
Newsmeldung zu Hit-CF vom März 2024
Auch bei vielen Menschen mit seltenen Mutationen kann ETI ggf. wirken, auch wenn es bisher nur bei mindestens einer F508del-Mutation verordnet werden darf. Der Mukoviszidose e.V. setzt sich mit anderen europäischen Patientenorganisationen für eine Zulassungserweiterung von ETI durch die Arzneimittelbehörde EMA ein.
Bericht zur Wirkung von ETI bei nicht-F508del Mutationen
Es bleibt eine Gruppe an Menschen mit bestimmten seltenen Mutationen (u.a. Stoppmutationen), die nicht von Modulatoren profitieren können. Um diesen Menschen zu helfen, gibt es Behandlungsansätze in der klinischen Entwicklung, z.B. genetische Therapien. Auf unserer Website finden Sie dazu einen aktuellen Überblick.
Überblick zum Thema Gentherapie
| Wirkstoff | Entwicklungsphase | Wirkmechanismus | Unternehmen | Statuts | Weitere Informationen |
|---|---|---|---|---|---|
| Vanzacaftor, Tezacaftor, Deutivacaftor | Phase 3 abgeschlossen | Korrektoren, Potentiator | Vertex | Ein Zulassungsantrag ist gestellt (für Menschen mit CF ab 6 Jahren) | Newsmeldung vom 7. Februar 2024 |
| Dirocaftor, Posinocaftor, Nesolicaftor | Phase 3 | Korrektor, Potentiator, Amplifier | Fair Therapeutics | Als Tripel-Kombination Diponecaftor innerhalb des Hit-CF Projektes; Studie läuft u.a. auch in Deutschland (Berlin, Hannover) | Informationen zur Studie in der Amerikanischen Studienliste |
| Galicaftor (ABBV-2222), Navocaftor (ABBV-3067), ABBV-2851, SION-109 | PHase 1/2 | Korrektoren und Potentiator | Abbvie und Sionna Therapeutics | Einer dieser Wirkstoffe soll als Zweifach-kombination in Kombination mit einem der Sionna-Stabilisatoren (s.unten) weiterentwickelt werden; SION-109 Phase 1 mit gesunden Probanden soll Ende 2024 abgeschlossen werden. | Informationen zur SION-109-Studie bei der Amerikanischen CF-Organisation CFF |
| SION-638 | Phase 1 | Korrektor | Sionna Therapeutics | Am weitesten entwickelter Wirkstoff von Sionna: Phase 1 mit gesunden Probanden abgeschlossen; eine Phase 1 mit CF-Patienten und F508del soll sich anschließen, ggf. auch in Kombination mit den Sionna-Stabilisatoren. | Informationen zur Studie bei der Amerikanischen CF-Organisation CFF |
| SION-451, SION-719 | Prä-klinisch | Stabilisatoren | Sionna Therapeutics | Erste Studien in Kombination mit SION-638 für 2024 geplant. | |
| SION-676 | Korrektor | Sionna Therapeutics | komplementärer Modulator für Kombinationstherapien |
Bei Fragen wenden Sie sich bitte an Dr. Jutta Bend (JBend(at)muko.info).
In diesem Beitrag werden Wirkungen bzw. Nebenwirkungen von Arzneimitteln besprochen. Diese Informationen werden durch das Mukoviszidose-Institut ohne den Einfluss Dritter nach bestem Wissen und Gewissen bereitgestellt. In keinem Fall ist damit eine Empfehlung für den Gebrauch oder Nichtgebrauch eines Arzneimittels verbunden. Patienten sollten vielmehr mit ihrem Arzt/ihrer Ärztin individuell die für sie in Frage kommenden Therapieoptionen besprechen.
