Kaftrio für viele zugelassen – aber nicht bei allen wirksam?
Vor Kurzem hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) die Zulassung für Kaftrio (Elexacaftro/Tezacaftor/Ivacaftor, ETI) erweitert. Damit kann die Dreifachkombination nun für rund 90 % der Menschen mit Mukoviszidose verschrieben werden. Doch obwohl viele von dieser Therapie profitieren, wirkt Kaftrio nicht bei allen, für die es theoretisch zugelassen ist.
Gründe für ein Absetzen von ETI können sein:
- bestimmte seltene Genvarianten wie I507del oder L227R,
- sogenannte komplexe Allele (also mehrere Genvarianten auf einem Gen),
- oder auch eine Unverträglichkeit gegenüber dem Medikament.
Auch gibt es in seltenen Fällen eine Wirksamkeit bei Menschen mit Mukoviszidose und zwei Klasse 1 Mutationen wie im Eingangsplenum der ECFS-Tagung in Mailand berichtet wurde. Für diese ist ETI nicht zugelassen, aber es gibt offenbar manchmal trotzdem eine Wirkung. Dies kann ggf. mit Hilfe eines ex-vivo Modells nachgeprüft werden. Solche Methoden sind allerdings nur an einigen großen Forschungszentren verfügbar.
Alyftrek: Eine neue Option – was kann das Medikament?
Ein weiterer Modulator steht kurz vor der Zulassung: Alyftrek (Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor, VTD). Diese neue Dreifachkombination muss nur einmal täglich eingenommen werden, was die Anwendung im Alltag erleichtert. In klinischen Studien zeigte VTD eine vergleichbare Wirksamkeit wie ETI.
Laboruntersuchungen deuten darauf hin, dass Menschen individuell unterschiedlich auf verschiedene Modulatoren ansprechen können. Für manche kann Alyftrek besser wirken als Kaftrio – für andere schlechter. Ob ein Wechsel sinnvoll ist, sollte im Gespräch mit der behandelnden Ärztin oder dem Arzt sorgfältig abgewogen werden.
Neuer Ansatz zur Stabilisierung des CFTR-Kanals: Kann man die Funktion noch weiter verbessern?
Labordaten zeigen, dass ETI die CFTR-Kanalfunktion auf etwa 40–50 % des Normalwerts anheben kann. Das ist ein großer Fortschritt – aber es gibt Bemühungen, die Funktion noch weiter zu verbessern.
Das Unternehmen Sionna Therapeutics verfolgt einen neuen Ansatz: Die entwickelten Wirkstoffe zielen auf die Stabilisierung der CFTR-Struktur, insbesondere auf die sogenannte NBD1-Domäne des Proteins. In Zellmodellen zeigten Kombinationen aus Stabilisatoren (SION-719, SION-451) und Korrektoren (z. B. Galicaftor/SION-2222) beeindruckende Ergebnisse mit CFTR-Funktionswerten von über 70 %.
Ob sich diese vielversprechenden Laborwerte auch beim Menschen bestätigen und wie gut die Medikamente vertragen werden, muss in klinischen Studien geklärt werden. Diese sind derzeit in Vorbereitung.
Seltene Mutationen gezielt behandeln: Das HIT-CF Projekt und CHOICES
Auch im Rahmen des HIT-CF-Projekts und der CHOICES-Studie wurden neue Wege beschritten. Ziel war es, Menschen mit seltenen CFTR-Mutationen gezielt mit neuen Modulatoren zu behandeln – und dabei zu prüfen, ob sich die Wirkung der Medikamente an patienteneigenen Organoiden vorhersagen lässt.
Das getestete Medikament stammt von der Firma Fair Therapeutics und besteht aus einer neuen Dreifachkombination namens Diponecaftor, die sich aus folgenden Wirkstoffen zusammensetzt:
- Dirocaftor (Potentiator),
- Posenacaftor (Korrektor),
- Nesolicaftor (Amplifier).
Der Ansatz ist neu: Zunächst wird mit dem Amplifier mehr Ausgangsmaterial in der Zelle produziert. Anschließend sorgt der Korrektor für den richtigen Zusammenbau des CFTR-Kanals, und der Potentiator aktiviert den Kanal. Die letzten Studienteilnehmer wurden kürzlich untersucht; erste Ergebnisse werden im Herbst erwartet. Auch aus Deutschland haben Menschen mit Mukoviszidose an dem Projekt teilgenommen.
Noch mehr in der Pipeline: Welche Medikamente werden gerade entwickelt?
Neben Fair Therapeutics und Sionna arbeitet auch Vertex – der Hersteller von Kaftrio – weiter an neuen Wirkstoffen. VX-828 befindet sich derzeit in der klinischen Phase 1 und wird somit zum ersten Mal am Menschen getestet. Ob es sich als wirksam und sicher erweist, ist noch offen.
Diese vielen parallelen Entwicklungen zeigen: Es gibt unterschiedliche Wege, die CFTR-Funktion zu verbessern, und möglicherweise stehen in Zukunft mehrere Therapieoptionen zur Verfügung.
Welche Modulatortherapie passt zu wem? Warum Vorhersagetests helfen können
Da nicht alle Menschen gleich auf Modulatoren ansprechen, wird die individuelle Vorhersage der Wirksamkeit immer wichtiger. Schon jetzt wäre es hilfreich zu wissen, ob Kaftrio bei seltenen Mutationen überhaupt wirkt – oder ob andere Medikamente besser geeignet sind.
Eine Möglichkeit: Die Wirkung lässt sich im Vorfeld in Zellen der betroffenen Person testen – zum Beispiel aus der Nasenschleimhaut oder dem Darm. Solche patientenspezifischen ex-vivo-Modelle könnten helfen, unnötige Behandlungen zu vermeiden und die individuell beste Therapie zu finden.
Allerdings: Solche Testsysteme stehen derzeit noch nicht flächendeckend zur Verfügung.