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Wirkt Kaftrio bei nicht-F508del-Mutationen?

Eine (kleine) Studie aus Israel hat bei Menschen mit Mukoviszidose und nicht-F508del-Mutationen untersucht, wie gut der Modulator Kaftrio (Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor) bei ihnen wirkt. Insgesamt ergaben sich signifikant seltener Exazerbationen und Antibiotika mit Kaftrio im Vergleich zu vorher ohne Modulator. Zu einer Erweiterung der Zulassung in Europa, also einer regelhaften Verordnungsmöglichkeit, werden die Daten wohl nicht führen. Aber sie zeigen doch, dass Kaftrio durchaus auch bei weiteren Mutationen wirksam sein kann, auch wenn große Studie dazu fehlen (und aufgrund der Seltenheit der Mutationen wohl auch nicht durchgeführt werden können).
Mutationskombinationen bei Mukoviszidose. F508del homozygot: 46%, F508del heterozygot: 40%, andere Mutationen: 13%, unbekannt: 2%. Quelle: Zahlen, Daten und Fakten für Patienten und Angehörige, Daten aus dem Deutschen Mukoviszidose-Register. Datenstand: 10.6.2021.

Mutationskombinationen bei Mukoviszidose. Quelle: Zahlen, Daten und Fakten für Patienten und Angehörige, Daten aus dem Deutschen Mukoviszidose-Register. Datenstand: 10.6.2021.

EU-Zulassung nur bei F508del-Mutation im CFTR

In Europa ist Kaftrio (Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor) für Menschen mit Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) und mindestens einer F508del-Mutation zugelassen. Das bedeutet, dass dieses Medikament nur für diese Patientengruppe verordnet werden darf. Doch wirkt das Arzneimittel wirklich nur in diesen Fällen? In Laborversuchen wurden bereits vor einigen Jahren verschiedene andere Mutationen identifiziert, die ebenfalls auf Kaftrio reagieren. In den USA führte dies zu einer Zulassungserweiterung. Da es keine Untersuchungen im Menschen dazu gibt, wurde in Europa jedoch keine weitere Zulassung erteilt. Insgesamt gibt es eine Vielzahl von seltenen Mutationen im CFTR-Gen, die eine Mukoviszidose verursachen können. Aber zur Wirksamkeit von Kaftrio bei Menschen mit Mukoviszidose ohne die häufige F508del-Mutation gibt es nur sehr wenige Daten. 

Weniger Antibiotikabedarf und bessere Lungenfunktion durch Kaftrio

Kürzlich wurde eine kleine Studie aus Israel veröffentlicht, die eine Untersuchung bei Menschen mit nicht-F508del-Mutationen durchgeführt hat. Die Patienten, die zuvor keinen Modulator eingenommen hatten, zeigten Verbesserungen bei der Lungenfunktion (nicht signifikant) und mussten seltener Antibiotika einnehmen. Die Lungenfunktion verbesserte sich um durchschnittlich 6 Prozentpunkte, allerdings mit einer großen Streuung, d.h. die Veränderung bei den einzelnen Patienten konnte sehr unterschiedlich sein. Für die Ergebnisse spricht, dass auch der Chloridgehalt im Schweiß, ein Maß für die CFTR-Kanalaktivität, sich während der Kaftrio-Therapie deutlich reduziert hat. 

Kaftrio bei nicht-F508del in Deutschland nur im Ausnahmefall möglich

Die Studie wurde mit einer relativ kleinen Patientengruppe (acht Patienten) durchgeführt und auch das retrospektive Studiendesign führt aufgrund von fehlenden Daten zu Einschränkungen in der Aussagekraft. Aber die Ergebnisse zeigen, dass Kaftrio durchaus auch bei nicht-F508del-Mutationen wirksam sein kann. Sicherlich wird es aufgrund dieser Daten keine Änderung bei der Zulassung geben. In Deutschland ist eine Verordnung von Kaftrio bei nicht-F508del-Mutationen nur im Einzelfall und mit einer Ausnahmegenehmigung durch die jeweilige Krankenkasse möglich (off-label Antrag, i.d.R. bei sehr schlechtem Gesundheitszustand). 

Die in der Studie untersuchten Patienten hatten die folgenden Mutationskombinationen:
Q359K_T360K // N1303K; G85E // R1158X; G85E // G85E; G85E // 1677delTA; G85E // W1282X; D192G // Y1092X; I175V // I175V; G85E // R1158X

Literatur

G. Livnat, A. Dagan, M. Heching et al., Treatment effects of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in people with CF carrying non-F508del mutations, Journal of Cystic Fibrosis, https://doi.org/10.1016/j.jcf.2022.10.011


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