Neue Therapieansätze jenseits der Modulatoren: Erste Erfolge mit ENaC-Hemmer ETD001 in klinischer Studie

Nicht alle Menschen mit Mukoviszidose profitieren von Modulatoren wie Kaftrio, daher sind neue Behandlungsansätze für sie besonders wichtig. Neben genetischen Therapien werden deshalb auch andere Wege erforscht. Dazu gehören Medikamente gegen Entzündung und zähen Schleim. Auf der ECFS-Konferenz in Lissabon wurden dazu neue Studien vorgestellt.

Natriumkanal ENaC hemmen möglich?

Im menschlichen Körper gibt es nicht nur den Chloridkanal CFTR, der bei Mukoviszidose nicht richtig funktioniert. Zahlreiche andere Salzkanäle stehen in einem engen Zusammenhang mit CFTR und sorgen insgesamt für ein Gleichgewicht im Salz-Wasserhaushalt. Einer dieser anderen Kanäle ist der Natriumkanal ENaC. Hemmt man diesen, könnte man indirekt das Gleichgewicht im Salz-Wasserhaushalt wiederherstellen, das durch den CFTR-Defekt bei Mukoviszidose gestört ist. Diese Idee wird schon seit vielen Jahren verfolgt und es wurden auch schon verschiedene Studien mit ENaC-Hemmstoffen durchgeführt. Keiner der getesteten Wirkstoffe war aber geeignet. Entweder wurden die Wirkstoffe zu schnell wieder abgebaut, so dass sie nicht richtig wirken konnten oder es kam zu unerwünschten Nebenwirkungen. Doch ein neuer Wirkstoff zeigt erstmals, dass es anscheinend doch sinnvoll und möglich ist, den Natriumkanal zu hemmen: ETD001 von Enterprise Therapeutics.

Erstmals Verbesserung der Lungenfunktion durch ENaC-Hemmstoff: ETD001

Die Studiendaten zeigen eine Lungenfunktionsverbesserung (FEV1) nach 28 Tagen Therapie. Dabei verbesserte sich die FEV1 im Durchschnitt um 3,4 % im Vergleich zu Placebo. Das ist wichtig, weil bisher nur wenige Nicht-Modulatoren überhaupt die Lungenfunktion verbessern konnten.. ETD001 wird inhaliert und wurde gut vertragen. An der Studie, die u.a. auch in Deutschland durchgeführt wurde, haben nur Menschen mit CF ohne Modulatoren teilgenommen.

Was bedeuten die Ergebnisse?

Zum ersten Mal zeigt sich, dass der  ENaC-Kanal erfolgreich gehemmt werden kann. Es ergab sich eine signifikante Verbesserung in der Lungenfunktion. Es müssen aber größere Studien durchgeführt werden, um die Effekte zu bestätigen – erst dann wird man auch genauere Schlüsse über die Wirksamkeit ziehen können. ETD001 scheint aber das Potential für ein neues Lungenmedikament zu haben. Das Medikament wird inhaliert und wirkt deshalb auch nur auf die Lunge, was in der Regel Nebenwirkungen verringert; andere Organe werden mit ETD001 aber nicht behandelt (wie man das von Modulatoren kennt, die ja im ganzen Körper wirken). ETD001 ist unabhängig von den CFTR-Mutationen und kommt deshalb u.a. auch für Menschen mit CF, die keine Modulatoren nehmen können, in Frage. Aber auch für Menschen mit CF, die bereits Modulatoren nehmen und bei denen noch Probleme mit Schleim in der Lunge fortbestehen, und für Menschen ohne Mukoviszidose-Diagnose, aber mit entsprechender Lungenerkrankung soll ETD001 untersucht werden. Wir werden die Entwicklung verfolgen und wie gewohnt über Neuigkeiten berichten.

Weitere neue Forschungsansätze

Auch andere Pharmafirmen setzen derzeit auf größere Studien mit Menschen, die allgemein Lungenerkrankungen haben. Es geht insbesondere um Menschen mit Bronchiektasen, unabhängig davon, ob eine Mukoviszidose vorliegt. Derzeit wird getestet, ob es möglich ist, Studien gemeinsam durchzuführen, was es deutlich vereinfachen würden, Studien durchzuführen und  neue antientzündliche, schleimlösende und antibakterielle Arzneimittel zu entwickeln.

Aktuelle Studienprogramme sind

• Verducatib von Boehringer Ingelheim (BI): eine antientzündlich wirkende Substanz. Laut BI ist Verducatib (BI 1291583) ein neuartiger Dipeptidylpeptidase-1 (DPP1)/Cathepsin-C (CatC)-Hemmer, der das Potenzial hat, die Symptome und die Lebensqualität von Patienten mit Bronchiektasie zu verbessern. Derzeit läuft die Airtivity-Studie (Phase 3), u.a. auch in Deutschland.
• AZD0292 von AstraZeneca: ein Antikörper, der bei chronischer Pseudomonas-Besiedlung der Lunge helfen könnte. Der Antikörper hat eine Zweifachwirkung und greift Biofilme an und verhindert den Befall von menschlichen Zellen durch die Bakterien. Die Substanz (intravenöse Gabe) soll alternativ zu Antibiotika eingesetzt werden und soll die Zeit bis zur nächsten Verschlechterung (Exazerbation) verlängern. Eine Phase-2-Studie, u.a. auch in Deutschland, läuft derzeit.
• SPL5AC von Splisense: das so genannte Antisense-Oligonukleotid SPL5AC soll das Muzin MUC5AC, das bei CF und anderen Lungenerkrankungen im Übermaß produziert wird, reduzieren. Muzine sind die Hauptbestandteile im Schleim in der Lunge. Die Reduktion der Muzine soll den zähen Schleim, der die Atemwege verstopft (Mucusplugging) reduzieren. Eine Phase-1-2a-Studie ist für 2026 geplant.