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Therapieansätze für Menschen mit CF und seltenen Mutationen

Blick auf die Bühne, auf der gerade ein Vortrag gehalten wird. Eine große Beamer-Projektion ist zu sehen, auf der man "Opening Plenary" lesen kann. Eröffnungsvortrag der Europäischen CF-Konferenz in Glasgow 2024.

Blick aufs Podium beim Eröffnungsplenum der 47. ECFC in Glasgow 2024

Forschung rund um die CFTR-Modulatoren wie Kaftrio (ETI) begegnete den Teilnehmern der europäischen CF-Konferenz 2024 in Glasgow natürlich in so gut wie jeder Veranstaltung. Doch etwa 10-15% der Menschen mit CF haben seltene Mutationen im CFTR, für die keine Modulatoren zugelassen sind. Auch zur Forschung für diese seltenen Mutationen gibt es einige Neuigkeiten zu berichten.
Blick auf die Bühne, auf der gerade ein Vortrag gehalten wird. Eine große Beamer-Projektion ist zu sehen, auf der man "Opening Plenary" lesen kann. Eröffnungsvortrag der Europäischen CF-Konferenz in Glasgow 2024.

Blick aufs Podium beim Eröffnungsplenum der 47. ECFC in Glasgow 2024

Wirkung von ETI auch bei non-F508del Mutationen? 

Eine randomisierte klinische Phase-3-Studie mit ETI bei Patienten mit seltenen, non-F508del-Mutationen zeigte Verbesserungen von 9,2% in der Lungenfunktion, eine Reduktion der Exazerbationen (Verschlechterungen) um 72% pro Jahr und eine klare Reduktion der Schweißtestwerte, was auf eine verbesserte CFTR-Kanal-Funktion hindeutet. Die Sicherheitsdaten zeigten ein mit den F508del-Mutationen vergleichbares Bild. Auch das Härtefallprogramm in Frankreich stellte neue Daten vor. Dort können jetzt Menschen mit CF ab sechs Jahren mit non-F508del am Programm teilnehmen, es sei denn, sie haben zwei Mutationen, die nicht auf ETI ansprechen. Nach vier bis sechs Wochen wird entschieden, ob die ETI-Therapie erfolgreich ist und fortgesetzt wird. In 55% der Fälle war dies der Fall. Auch wenn man keine F508del-Mutation hat, kann es also sein, dass ETI wirkt. In Deutschland gibt es aber derzeit kein vergleichbares Programm. Der Mukoviszidose e.V. setzt sich dafür ein, dass eine breitere Anwendung von ETI bei allen Patienten möglich wird, denen es nutzt. 

Hit-CF: Mini-Organe, neue Modulatoren in der Entwicklung und mRNA-Therapie

Das Hit-CF Projekt startete schon 2018. Etwa 500 Menschen mit Mukoviszidose und seltenen Mutationen haben mitgemacht und eine kleine Darmprobe abgegeben. Mit diesen Proben wurden im Labor kleine Modellsysteme gebaut, die es ermöglichen sollen, Modulatoren im Labor patientenindividuell auf ihre Wirksamkeit zu testen und so die Möglichkeit für eine individuelle Zulassung zu schaffen. Jetzt konnte endlich die Studienphase des Projektes gestartet werden. Die CHOICES-Studie, für die u.a. Patienten ausgewählt wurden, deren Labormodell gut auf die getesteten Modulatoren angesprochen hatten, wurde gestartet. In der CHOICES –Studie wird eine neue Tripel-Kombination, das Diponecaftor (Fair Therapeutics; Dirocaftor = Korrektor, Posinocaftor = Potentiator, Nesolicaftor=Amplifier), getestet. Projektteilnehmer, die nicht für die CHOICES Studie ausgewählt wurden, können ggf. in einer Studie von ReCode (RCT2100) zu einer mRNA-Therapie mitmachen, die im Sommer 2024 starten soll. Dieser Therapieansatz ist sogar bei Stoppmutationen geeignet, für die es bisher gar keine Therapiemöglichkeiten gab. 

Neue Modulatoren-Ideen

Auch wenn ETI deutliche Verbesserungen der Symptome bringt, kann die Modulator-Therapie noch nicht die vollständige CFTR-Kanalfunktion wiederherstellen. Deshalb gibt es auch immer noch Pharmaunternehmen, die nach synergistisch wirkenden Modulatoren suchen. Idorsia Pharmaceuticals ist mit IDOR3 und IDOR4 fündig geworden. Diese sogenannten Typ4-Korrektoren helfen im Laborversuch bei der richtigen Faltung des CFTR und könnten eine weitere Verbesserung bei Faltungsdefekten (z.B. F508del-Mutation) darstellen. Die Substanzen befinden sich in der präklinischen Entwicklung, müssen also noch mit Menschen getestet werden, um festzustellen, ob sich das Potential aus dem Laborversuch bestätigt. Auch die Firma Sionna Therapeutics sucht nach neuen Modulatoren, die die Wirkung von ETI verbessern könnten. 

Informationsvideo von CF Europe zur Choices-Studie (YouTube)


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