Viele Non-Responder mit den getesteten Modulatoren
Mehr als die Hälfte der Organoide von CF-Patienten mit seltenen Mutationen hat auf die getesteten Modulatoren nicht reagiert: Das ist auf den ersten Blick ein ernüchterndes Zwischenfazit aus dem neuesten Newsletter des Hit-CF-Konsortiums. Dieses Ergebnis bedeutet jedoch nicht, dass für diese Patienten überhaupt kein Modulator in Frage kommt. Denn im Projekt wurde nur eine sehr begrenzte Zahl an Modulatoren der Pharmafirmen Proteostasis und Eloxx getestet. Der inzwischen bekannteste Modulator, Kaftrio wurde in dem Projekt bisher z.B. nicht untersucht. Es geht bei Hit-CF zunächst einmal darum, das neue Organoidmodell soweit zu entwickeln, dass man es für die personalisierte Medizin einsetzen kann. Und dieses Ziel scheint trotz Verzögerungen realistisch.
CHOICES-Studie ist verzögert, doch auf dem richtigen Weg
Damit das Organoidmodell später verwendet werden kann, muss die Vorhersagekraft in klinischen Studien untersucht werden. Die erste dieser geplanten Studien ist die CHOICES-Studie. Ursprünglich war der Studienstart für Mitte 2020 anvisiert. Aber dann musste er unter anderem wegen der COVID-19-Pandemie immer wieder verschoben werden. Zuletzt hatte es durch Unternehmensfusionen Unstimmigkeiten über die Weiterführung des Projektes gegeben. Doch jetzt gibt es nach Angaben des Hit-CF-Konsortiums gute Nachrichten: Das niederländische Start-up Unternehmen Fair Therapeutics hat die Lizenz für die Proteostasis (PTI) Modulatoren erworben. Damit kann die CHOICES-Studie nun wohl doch endlich starten – Patienten sollen ab der ersten Hälfte von 2022 in die Studie aufgenommen werden. Es geht dabei um die im HIT-CF-Projekt getesteten Modulatoren Dirocaftor (PTI-808), Posenacaftor (PTI-801) und Nesolicaftor (PTI-428), also eine alternative Dreifachkombination, deren Sicherheit und Verträglichkeit bereits in Phase 1 und 2-Studien überprüft wurden. In die CHOICES-Studie werden Patienten aufgenommen, die im ersten Projektteil eine Biopsie für die Organoidmodelle abgegeben hatten. Dabei werden sowohl Patienten mit einer Reaktion als auch Patienten ohne Reaktion der Organoide auf die getesteten Modulatoren in die Studie aufgenommen. Welche Patienten welche Organoidtestergebnisse hatten, darf zum jetzigen Zeitpunkt aber noch nicht bekannt werden, damit die Studie möglichst objektiv und neutral abgewickelt werden kann.
Eloxx-Studie für Patienten mit Stoppmutationen erst später
Das ebenfalls im Organoidmodell untersuchte potentielle Medikament ELX-002, das bei sogenannten Stoppmutationen (v.a. G542X) zur Wiederherstellung des CFTR-Kanals verwendet werden soll, will der pharmazeutische Hersteller Eloxx in eigenen Studien weiter untersuchen. Dabei sollen Patienten aus den USA und auch aus dem Hit-CF-Projekt in die Studien aufgenommen werden. Allerdings müssen vorher noch die bereits laufenden Studienprojekte abgeschlossen werden, so dass der Beginn dieser Studie sich voraussichtlich weiter verzögert.
Über das Hit-CF-Projekt
Der CFTR-Modulator Kaftrio ist inzwischen für viele Menschen mit Mukoviszidose zugelassen. Aber vor allem Patienten mit seltenen Mutationen können in der Regel nicht von Modulatoren wie Kaftrio profitieren, weil sie für sie nicht zugelassen sind. Um zu untersuchen, welche Modulatoren bei sehr seltenen Mutationen wirken, wird das EU-geförderte Hit-CF-Projekt zur personalisierten Medizin durchgeführt. Es soll ein so genanntes Organoid-Modell entwickelt werden, mit dem für jeden Patienten einzeln festgestellt werden kann, ob ein bestimmter CFTR-Modulator oder eine Modulatorenkombination wirkt. Aus Deutschland haben 50 Patienten am Hit-CF Projekt teilgenommen – der Mukoviszidose e.V. hatte die Reisekosten und die Kosten für die Versicherung dafür übernommen.
Testmodell inzwischen auch an anderen Standorten etabliert
Auch in Deutschland gibt es Wissenschaftler, die Organoide als ex-vivo Testmodell einsetzen um zu untersuchen, ob Patienten auf Modulatoren ansprechen. In einem von der Christiane Herzog Stiftung geförderten Projekt verwendet Dr. Gräber in Berlin intestinales Gewebe von CF-Betroffenen, um über Kurzstrommessungen (intestinal current measurement, ICM) und den Organoid-Test die CFTR-Funktion außerhalb des Organismus zu prüfen. So soll eine mögliche Wirkung von verschiedenen zugelassenen als auch in der klinischen Prüfung befindlichen Substanzen getestet werden – ohne dass diese dem Patienten zunächst verabreicht werden müssen.
