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Bakteriophagen – wie steht es um die Sicherheit der Anwendung?

Im Juni 2021 ist eine neue Publikation zum Thema Bakteriophagen erschienen. Die Autoren dieser Arbeit haben recherchiert, was über Nebenwirkungen und Risiken einer Bakteriophagen-Therapie bekannt ist. Dafür wurden insgesamt 69 Publikationen über in-vivo Anwendungen ausgewertet, davon 20 Studien an Tiermodellen, 35 Einzelfallstudien („case reports“) und 14 systematische klinische Studien. Nachfolgend fassen wir die wichtigsten Aspekte der in der englischsprachigen Fachzeitschrift „Viruses“ erschienenen Arbeit zusammen. 
Bakteriophagen sind Viren, die sich auf den Befall von Bakterien spezialisiert haben.

Bakteriophagen sind Viren, die sich auf den Befall von Bakterien spezialisiert haben.

Die Bakteriophagen-Therapie ist eine interessante Ergänzung zur Antibiotika-Therapie und wird bei verschiedenen Erkrankungen untersucht, darunter Magen-Darm-Erkrankungen, bakterielle Entzündungen an verschiedenen Organen oder auch Endoprothesen (z. B. künstlicher Gelenkersatz) und auch bei bakteriellen Entzündungen der Haut (Brandverletzungen, diabetische Entzündungen am Fuß). Bakterielle Infektionen der Lunge wie bei Mukoviszidose oder COPD-Patienten werden ebenso erforscht.

Beim Einsatz einer Bakteriophagen-Therapie erschweren vor allem die folgenden Hürden den Einzug in die klinische Versorgung: 

  1. Es gibt nur wenige Daten zur Sicherheit der Anwendung. 
  2. Der Weg der Zulassung einer Bakteriophagen-Therapie ist noch nicht geregelt. 
  3. Die Herstellung von Bakteriophagen-Präparaten nach definierten Prozessen ist noch nicht für die Produktion im Großmaßstab entwickelt. 

Untersuchungen der Bakteriophagen-Therapie „in-vivo“

Die Autoren der Übersichtsarbeit haben nun alle seit 2008 veröffentlichten Arbeiten angeschaut, in denen über Bakteriophagen-Therapien entweder prä-klinisch im Tiermodell oder in der klinischen Anwendung berichtet wurde: Die meisten Veröffentlichungen (35) gibt es als sogenannte „case reports“, bei denen Bakteriophagen bei einzelnen Patienten (n=1) eingesetzt wurden, wenn herkömmliche und zugelassene Therapien versagten. Man spricht dann auch von individuellen Heilversuchen, die Ärzte in Absprache mit den Patienten durchführen können. Der Verlauf der Behandlung wird veröffentlicht, um daraus lernen zu können – wenngleich allgemeine Ableitungen davon meist nicht möglich sind, weil man nicht weiß, wie sich die Erkrankung ohne die Behandlung entwickelt hätte und somit der Vergleich fehlt. 

Auch in verschiedenen Tiermodellen werden Untersuchungen zur Bakteriophagen-Therapie durchgeführt. Meist sind das aber Kleintiermodelle, so dass die Ergebnisse nicht unbedingt auf den Menschen übertragbar sind. Oft ist bei diesen Modellen auch der Weg der Verabreichung ein anderer, als bei einer klinischen Anwendung im Menschen.

In dem Review wurden auch größere systematische Studien betrachtet, jedoch hatte keine dieser Studien bislang eine Bakteriophagen-Anwendung bei Mukoviszidose untersucht. Die ersten Studien sind aber in den USA gestartet und auch in Deutschland ist eine klinische Studie geplant. In der hier berichteten Übersichtsarbeit wurde demnach nur auf Studien geschaut, die eine Anwendung von Bakteriophagen bei anderen Erkrankungen untersucht haben.  

Ein großes Problem ist das fehlende Wissen um die Sicherheit einer Bakteriophagen-Therapie

In der nun veröffentlichten Übersichtsarbeit ist systematisch nach Daten zur Sicherheit von Bakteriophagen-Therapien gesucht worden. Von den 20 Studien an Tiermodellen stand nur bei vier Studien die Erforschung der Sicherheit im Focus, immerhin wurden bei 16 der Studien aber Sicherheitsaspekte abgefragt. Von den 35 berichteten „Case reports“ gab es in 27 Fällen auch Angaben zur Sicherheit der Anwendung, meist waren das Angaben zu Nebenwirkungen (die glücklicherweise meist nicht auftraten). Die wenigen berichteten Nebenwirkungen waren vorübergehend und betrafen die Leberfunktion, den Kreislauf oder das Immunsystem (anaphylaktische Reaktion). Die Nebenwirkungen waren aber klinisch gut kontrollierbar und die Bakteriophagen-Behandlung wurde in den meisten Fällen nach Unterbrechung fortgesetzt. Jedoch wurden nur bei wenigen Berichten über die Anwendungen der Bakteriophagen-Therapie auch Angaben zu Laboruntersuchungen gemacht (Blut-, Leber und Nierenwerte) und nur in sehr wenigen dieser „Case reports“ wurde die Immunantwort über die Messung von Zytokinen oder Antikörpern systematisch angeschaut. 

Alle 14 klinischen Studien haben die Sicherheit der Anwendung anhand der körperlichen Untersuchung und über Laborwerte (Blut, Niere, Leber) mitbetrachtet, allerdings wird in nur vier Studien über Entzündungswerte und die Immunreaktion berichtet.   

Die Autoren der Übersichtsarbeit diskutieren die verschiedenen Aspekte, die für die Bewertung der Sicherheit von Bakteriophagen-Therapien betrachtet werden müssen

Inzwischen weiß man, dass die bakteriellen und viralen Zellen im menschlichen Organismus die körpereigenen Zellen um ein Vielfaches übertreffen, und auch die Bakteriophagen gehören zu dieser mikrobiellen Gemeinschaft selbstverständlich dazu. Demnach sind Bakteriophagen für den menschlichen Organismus an sich nichts „Neues“. Aus Untersuchungen weiß man, dass Bakteriophagen irgendwie Membranen passieren, die Blut-Hirn-Schranke überwinden und sich sehr schnell nach einer Verabreichung in verschiedenen Geweben und Organen wiederfinden können. Weiterhin weiß man, dass der Körper auch gegen Bakteriophagen sein Immunsystem einsetzt, indem Abwehrzellen und Antikörper darauf angesetzt werden. Die immun-modulatorische Reaktion des Körpers auf die Verabreichung von Bakteriophagen ist daher wichtig und sollte beobachtet werden. Daten zur Immunantwort auf Bakteriophagen fehlen den meisten untersuchten Arbeiten allerdings – Forschung auf diesem Gebiet ist daher dringend notwendig.  

Bakterielle Bestandteile können Immunsystem überreagieren lassen

Mit einer Bakteriophagen-Therapie greift man demnach in dieses Spiel aus gesundem Mikrobiom und Immunantwort ein, allerdings mit einem großen Vorteil gegenüber Antibiotika, denn Bakteriophagen sind sehr spezifisch und töten daher nicht alle Bakterien ab. Und wenn die Wirtsbakterien beseitigt sind, endet damit auch die Vermehrung der Bakteriophagen – das Bakteriophagen-Medikament beendet die Therapie sozusagen nach getaner Arbeit von selbst. 

Eine größere Gefahr könnten bakterielle Bestandteile darstellen: Zum einen ist es möglich, dass schnell sehr viele Bestandteile der Bakterien freigesetzt werden, da die Bakteriophagen dadurch wirken, dass sie die Bakterien zum Platzen bringen. Grampositive Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa haben in ihrer Zellmembran Bestandteile (das LPS: Lipopolysaccharide), auf die das menschliche Immunsystem stark reagiert – bei plötzlicher Freisetzung einer hohen Konzentration dieser Endotoxine könnte eine Überreaktion drohen und zu gefährlichen Nebenwirkungen führen. Aber auch andere bakterielle Bestandteile (bakterielle DNA; Staphylococcus aureus Enterotoxin B; Lipoteichonsäure, ein Bestandteil der Membran von grampositiven Bakterien) könnten solche Reaktionen hervorrufen.  

Bakteriophagen-Präparate dürfen keine Rückstände enthalten

Wichtig ist das auch für die Herstellung der Bakteriophagen-Präparate, denn da Bakteriophagen ja keinen eigenen Stoffwechsel haben, sind sie zur Vermehrung und damit auch bei der Herstellung auf ihre Wirtsbakterien angewiesen. Die Hersteller müssen daher penibel darauf achten, dass alle bakteriellen Bestandteile entfernt werden, bevor die Bakteriophagen als Medikament verabreicht werden können. Gelingt das nicht, können die bakteriellen Bestanteile starke Immunreaktionen auslösen und zu Nebenwirkungen führen. 

Gleiche Vorsicht gilt natürlich auch für chemische Rückstände, die aus den Reinigungsprozessen zurückbleiben könnten (z. B. Cäsiumchlorid reinigt effektiv, ist allerdings toxisch; Polyethylenglycol, PEG, ist unbedenklich und für Herstellung von Medikamenten empfohlen).  

Inwieweit diese sicherheitsrelevanten Aspekte in den untersuchten Arbeiten berücksichtigt wurden, können die Autoren der Übersichtsarbeit nicht genau sagen: von den insgesamt 66 hinsichtlich der Sicherheitsangaben geprüften Studien machten nur 14 davon Angaben zur einer möglichen Kontamination mit Endotoxinen und in nur vier Arbeiten wurden Untersuchungen zu bakteriellen Bestandteile berichtet. 

Fazit: Datenlage zur Sicherheit der Bakteriophagen-Therapie muss verbessert werden

Die Autoren schließen mit den Worten, dass die Auswertung der in-vivo Studien gezeigt hat, dass die Datenlage zur Sicherheit der Bakteriophagen-Therapie verbessert werden muss. Systematische Untersuchungen zur Sicherheit und zur Toxizität sollten in allen prä-klinischen und klinischen Studien mehr im Focus stehen – und nicht allein auf die Wirksamkeit und körperliche Untersuchung geschaut werden. Konkrete Vorschläge, welche klinischen Werte hierfür sinnvoll sein könnten und gemessen werden sollten, geben die Autoren auch gleich mit – ebenso wie Mindestdaten, die zur Charakterisierung eines Bakteriophagen-Präparates geliefert werden sollten (vgl. Originalpublikation). 

Studien zur Bakteriophagen-Therapie bei CF sollen in Kürze starten

Auch wenn die berichteten „Sicherheitslücken“ vielleicht zunächst beunruhigen, so kann man davon ausgehen, dass zum jetzigen Zeitpunkt schon wieder einiges mehr erforscht und bekannt ist. Und auch die geplanten klinischen Studien zur Bakteriophagen-Therapie – auch zu CF – werden Daten dazu generieren und werden mit Spannung erwartet (vgl. Informationen dazu in unserem letzten Bericht, Link s. u.). Sicherlich können wir schon bald ein weiteres Bakteriophagen-Update anbieten!

Dr. Sylvia Hafkemeyer
Mukoviszidose Institut gGmbH, SHafkemeyer(at)muko.info

Originalpublikation

The Safety and Toxicity of Phage Therapy: A Review of Animal and Clinical Studies; Liu et al.; Viruses. 2021 Jul; 13(7): 1268. Published online 2021 Jun 29. doi: 10.3390/v13071268


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